[发明专利]溶液-颗粒相转变型抗肿瘤药物传递系统及其制备方法

说明书

本发明公开了一种“溶液‑颗粒”相转变型抗肿瘤药物传递系统及其制备方法，所述传递系统由质量比为1～20：1～10：1～20的大分子骨架、两性分子链段和连接臂组成，所述连接臂为缩水甘油醚类分子。所述“溶液‑颗粒”相转变型抗肿瘤药物自递送系统在中性介质中为大分子溶液，与细胞的相互作用弱，进入细胞效率低，有利于避免肝脏吞噬细胞对外源颗粒的天然摄取清除。而在肿瘤微环境pH低于6.8时，迅速转换为带正电荷的纳米粒，与细胞相互作用强，被细胞高效摄取，产生选择性递送药物抑制和杀灭肿瘤细胞的作用。本发明相转变型抗肿瘤药物传递送系统制备简单，便于工业化生产。

技术领域

本发明属于药品、生物制品及保健品技术领域，具体地说，本发明涉及一种“溶液-颗粒”相转变型抗肿瘤药物传递系统及其制备方法。

背景技术

目前癌症仍是尚未解决的全球性医疗难题。纳米药递送系统作为抗肿瘤药物载体被寄予厚望，以期通过纳米载体靶向递送药物，提高疗效，降低对正常组织的毒副作用。抗肿瘤药物治疗目标是抑制或杀伤肿瘤细胞，不具备靶向性的抗肿瘤药物对正常组织有严重不良反应，临床报告表现为骨髓抑制、肝脏毒性、神经系统毒性、胃肠道反应等。不良反应的发生导致药物疗效降低甚至治疗被迫终止。目前肿瘤靶向药物递送系统的研究主要基于以下两种理论：(1) 增强渗透和滞留(EPR)效应；由于肿瘤组织血管的高通透性，可致纳米制剂被动滞留于肿瘤部位，也称为被动靶向。(2)抗体或配体导向。纳米药物递送系统表面修饰抗体或配体如RGD、EGF、叶酸、转铁蛋白等配体，可通过结合肿瘤细胞高表达的抗原或受体而靶向递送抗肿瘤药物至肿瘤组织，称为主动靶向。然而多量研究显示无论是基于EPR效应的被动靶向还是抗体或配体修饰的主动靶向纳米制剂，由于其颗粒结构，肝脏蓄积量均高达60-90％。由此可见，纳米制剂肝脏蓄积是阻碍制剂发挥靶向作用的关键因素之一，限制了其临床疗效。需要从纳米制剂的源头设计上来突破这个局限性。

发明内容

基于此，为了克服上述现有纳米靶向制剂颗粒结构导致蓄积于非靶组织的缺陷，提供了一种新的“溶液-颗粒”相转变型抗肿瘤药物传递系统及其制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案：

一种“溶液-颗粒”相转变型抗肿瘤药物传递系统，所述传递系统由质量比为 1～20：1～10：1～20的大分子骨架、两性分子链段和连接臂组成，所述连接臂为缩水甘油醚类分子。

在其中一些实施例中，所述大分子骨架、两性分子链段和连接臂的质量比为1～5:1～3:1～5。

在其中一些实施例中，所述大分子骨架、两性分子链段和连接臂的质量比为1～4:1～2:1～4。

在其中一些实施例中，所述含有氨基的大分子骨架为聚乙烯亚胺、聚氨基酸、壳聚糖、聚α羟基酸、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺中的一种或多种。

在其中一些实施例中，所述大分子骨架为聚乙烯亚胺，分子量为400-100000 Da。

在其中一些实施例中，所述大分子骨架为聚氨基酸，分子量为1000-200000 Da。

在其中一些实施例中，所述缩水甘油醚类分子为乙二醇二缩水甘油醚类、烯丙基缩水甘油基醚、丙三醇缩水甘油醚、烷基缩水甘油醚中的一种或多种。

在其中一些实施例中，所述两性分子链段为带有氨基和羧基的分子，为氨基酸、两性磷酸胆碱衍生物、含磺酸盐基两性分子中的一种或多种。

在其中一些实施例中，所述氨基酸为半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、天冬氨酸、精氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、脯氨酸、甘氨酸、缬氨酸中的一种或多种。

本发明还提供了上述“溶液-颗粒”相转变型抗肿瘤药物传递系统的制备方法，包括以下步骤：

(1)、制备大分子骨架-连接臂：