[发明专利]一种L‑高苯丙氨酸或D‑高苯丙氨酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，特别是涉及一种L-高苯丙氨酸或D-高苯丙氨酸的制备方法。

背景技术

天然氨基酸是构成生物体蛋白质丙酮生命活动相关的基本物质，也用作食品添加剂，治疗药物及用于合成多种药物。非天然的氨基酸，在药物合成中也有着非常广泛的应用，如用于抗生素、抗癌、抗病毒以及免疫抑制剂物质的合成。L-高苯丙氨酸是一种非天然氨基酸类化合物，是合成血管紧张素转化酶抑制剂类治疗高血压和充血性心力衰竭重要中间体，如依那普利、贝你普利、赖诺普利等。目前合成方法主要有化学不对称合成法，氨基酸脱氢酶法，乙酰水解酶法，青霉素G酰化酶等方法。化学不对称合成得到的L-高苯丙氨酸ee值不高，而且成本也较高。

例如：

(1)化学不对称合成法：

(2)氨基酸脱氢酶法：

(3)乙酰水解酶法：

(4)青霉素G酰化酶法：

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种L-高苯丙氨酸或D-高苯丙氨酸的制备方法，用于解决现有技术中的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面提供一种L-高苯丙氨酸的制备方法，包括如下步骤：

5-苯乙基海因(式I化合物)在催化剂和水解酶存在的条件下，发生水解反应，得L-高苯丙氨酸(式II化合物)，反应方程式如下：

优选地，所述水解酶包括：海因酶、L-海因酶和L-氨基甲酰水解酶。

优选地，L-海因酶、海因消旋酶和L-氨甲酰基水解酶之间的质量比例为1：(0.3～2)：(0.3～2)。

在本发明的一实施方式中，采用海因消旋酶、L-海因酶、L-氨基甲酰水解酶联用，一锅法得到L-高苯丙氨酸。

海因消旋酶、L-海因酶、L-氨基甲酰水解酶这三种已经商业化，可通过市购途径获得。例如，购自Sigma-aldrich公司，例如，L-海因酶(E.C.53.5.2.2)、海因消旋酶(E.C.5.1.99.5)和L-氨甲酰基水解酶(E.C.3.5.1.77)。

本领域技术人员可以根据反应的情况来选择合适的L-海因酶、海因消旋酶和L-氨甲酰基水解酶的使用量。

优选地，所述L-海因酶式与5-苯乙基海因(式I化合物)的质量比例为1：(1.0～50)。

优选地，在反应时，将5-苯乙基海因(式I化合物)悬浮在37～40度的温水中，加入催化剂后再加入L-海因酶和海因消旋酶，调节pH至7.0～7.5之间；加入L-氨基甲酰水解酶，调节pH至7.0～7.2之间。

优选地，所述反应的催化剂选自氯化锰、硫酸锰、醋酸锰、硝酸锰中的任一种或多种的组合。

本领域技术人员可根据反应体系和催化剂的种类，适当调整催化剂的用量。优选地，所述催化剂与5-苯乙基海因(式I化合物)的质量比为1：500～5000。更优选地，所述催化剂与5-苯乙基海因(式I化合物)的质量比为1：1000～2000。

优选地，反应温度为25～50℃。

本领域技术人员可根据反应的进程确定反应时间，并可使用本领域各种合适的检测方法监测反应进程。

优选地，反应的后处理方法为：将反应液的pH调节至4.0～7.0，析出固体，固液分离，固相物干燥，即得产品。

本发明的第二方面，提供了一种D-高苯丙氨酸的制备方法，包括如下步骤：

5-苯乙基海因(式I化合物)在催化剂和水解酶存在的条件下，发生水解反应，得D-高苯丙氨酸(式III化合物)，反应方程式如下：

优选地，所述水解酶包括：海因酶、D-海因酶和D-氨基甲酰水解酶。

优选地，D-海因酶、海因消旋酶和D-氨甲酰基水解酶之间的质量比例为1：(0.3～2)：(0.3～2)。

在本发明的另一实施方式中，采用海因消旋酶、D-海因酶、D-氨基甲酰水解酶联用，一锅法得到D-高苯丙氨酸。

海因消旋酶、D-海因酶、D-氨基甲酰水解酶这三种已经商业化，可通过市购途径获得。例如，购自Sigma-aldrich公司，例如，D-海因酶(E.C.53.5.2.2)、海因消旋酶(E.C.5.1.99.5)和D-氨甲酰基水解酶(E.C.3.5.1.77)。