[发明专利]一种间甲砜基‑L‑苯丙氨酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，特别是涉及一种间甲砜基-L苯丙氨酸的制备方法。

背景技术

2016年7月11日，FDA批准Shire公司的干眼病治疗药物立他司特lifitegrast，结构式：

间-甲砜基-L-苯丙氨酸是主要的中间体之一。

中国专利申请CN104797574A中报道了两种合成间甲砜基-L苯丙氨酸的方法：

合成路线①溴苯丙氨酸为起始原料，经保护基保护，甲磺酰基取代，再脱保护基

该路线以3-溴-L-苯丙酸为起始原料，该产品没有商业化，试剂级相当昂贵。

合成路线②以3-甲磺酰基苯甲醛做起始原料经过三步反应得到中间体

该路线要用到贵金属催化剂及配体做不对称氢化，成本较高，而且手型纯度不高。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种间甲砜基-L苯丙氨酸的制备方法，用于解决现有技术中的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面提供一种间甲砜基-L苯丙氨酸的制备方法，包括如下步骤：

(1)以式I化合物、甲基磺酸盐为原料，在碱和催化剂存在的条件下，反应生成式II中间体1，反应方程式如下：

(2)式II中间体1与式III化合物，在碱存在的条件下，反应生成式IV中间体2，反应方程式如下：

(3)式IV中间体2，在催化剂存在的条件下，经加氢还原反应得式V中间体3，反应方程式如下：

(4)式V中间体3在催化剂和水解酶存在的条件下，发生水解反应，得式VI间甲砜基-L苯丙氨酸，反应方程式如下：

优选地，步骤(1)中，式I化合物中的X为卤代基团。进一步优选地，式I化合物中的X选自Br、Cl、I。

本发明一实施例中例举了所述式I化合物可以是间溴苯甲醛、间氯苯甲醛、间碘苯甲醛。

优选地，步骤(1)中，甲基磺酸盐与式I化合物使用量的摩尔比为1：1～1.5：1。

优选地，步骤(1)中，所述甲基磺酸盐选自甲基磺酸钠、甲基磺酸钾中的任一种或多种。

优选地，步骤(1)中，所述碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种或多种。

优选地，步骤(1)中，所述碱与式I化合物使用量的摩尔比为1：1～2：1。

优选地，步骤(1)中，所述催化剂选自碘化亚铜、单质碘中的任一种或多种。

本领域技术人员可根据反应体系和催化剂的种类，适当调整催化剂的用量。优选地，所述催化剂与式I化合物的质量比为1：(10～50)。更优选地，所述催化剂与式I化合物的质量比为1：(20～30)。

优选地，步骤(1)中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、四氢呋喃、甲苯中的任一种或多种。

本领域技术人员可根据投料量确定合适的有机溶剂的用量。在本发明的一些实施方式中，所述有机溶剂的用量为600～2000ml/100g式I化合物。

优选地，步骤(1)中，反应温度为80～120℃。

本领域技术人员可根据反应的进程确定反应时间，并可使用本领域各种合适的检测方法监测反应进程。在本发明一实施例中，以薄层色谱法(TLC)跟踪监测反应进程。

优选地，步骤(1)中，反应的后处理方法为：加水萃灭，有机溶剂萃取，有机相脱溶即得式II中间体1。

本领域技术人员可根据反应的目标产物的性质来选择合适的有机溶剂进行萃取。本发明的一些实施方式中采用乙酸乙酯进行萃取，但是并不仅限于此。

更优选地，有机溶剂萃取后，还经过重结晶处理。

优选地，步骤(2)中，式III化合物与式II中间体1使用量的摩尔比为(1～3)：1。

式III化合物为现有技术，又称为海因。

优选地，步骤(2)中，所述碱选自乙醇胺、三乙胺、乙二胺中的任一种或多种。

优选地，步骤(2)中，所述碱与式II中间体1使用量的摩尔比为(0.3～2)：1。

优选地，步骤(2)中，所述反应的溶剂选自乙醇、水、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中的任一种或多种。