[发明专利]一种4-羟基二苯甲酮的烷基化方法

说明书

本发明公开了一种式I的4‑羟基二苯甲酮的烷基化方法，该方法在阴离子交换树脂和相转移催化剂存在的条件下，将烷基化试剂和4‑羟基二苯甲酮进行烷基化反应，反应完毕，经过简单的后处理即可得到高收率和高纯度的目标产物。本发明的反应体系采用阴离子交换树脂和相转移催化剂改善烷基化反应性能，加速反应的进行，同时大大减少副产物的生成，降低后处理纯化的难度，只需要经过简单的后处理就可获得纯度99％以上的烷基化产物，解决了现有技术需要通过柱层析纯化，且反应时间过长，收率低的问题，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于合成化学领域，具体涉及一种4-羟基二苯甲酮的烷基化方法。

背景技术

4-羟基二苯甲酮的酚羟基烷基化是在医药、化工等行业通常会应用到的反应，特别是在例如克罗米芬或他莫西芬等药物的合成过程中，克罗米芬用于治疗无排卵的女性不育症，他莫西芬用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌，这些药物的制备都需要大量地实施该反应。

通常该反应是在金属氢氧化物、氢钠、氨基钠、醇钠或金属钠等无机碱催化中进行，强碱性条件有利于中和反应过程生成的酸，促进反应正向进行。

1985年Rao等人在文献(Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals,22(3),245-55)中提到用NaH作催化剂，在0℃下将二乙氨基溴乙烷溴酸盐和4-羟基二苯甲酮在四氢呋喃中反应1小时后放置过夜，反应液中加入水然后用乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗涤干燥旋蒸后得到深棕色油状物，再用柱层析纯化得纯的4-[2-(N,N-二乙氨基)乙氧基]二苯酮产品，收率83.3％。该方法时间较长，收率较低，且纯化方法在工业上比较难实现。

2001年Meegan等人在文献(Journal of Medicinal Chemistry,2001,Vol44,No.7)中提到用丙酮作溶剂，碳酸钾做催化剂，二甲氨基氯乙烷盐酸盐和4-羟基二苯甲酮以2.3:1的摩尔比进行反应，回流反应6小时候真空抽滤，滤液旋蒸得到棕色油状产物4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]二苯酮。之后用柱层析分离出纯品，收率98％。该法氯代烷基盐酸盐用量过大且后处理较难工业化。

2002年徐晓光在文献(中国医药工业杂志,33(9),417-418)中提到用碳酸钾作催化剂，丙酮作溶剂，并加入少量水，4-羟基二苯甲酮和二甲氨基氯乙烷盐酸盐进行回流反应，24h后蒸干溶剂用二氯甲烷溶解，水、10％NaOH溶液洗涤,处理后得到红棕色油状产物4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]二苯酮。该法收率84％，但反应时间过长，而且未经纯化的产物纯度较低。

2005年Rajesh K.Pandey等人在文献(Synthetic Communicationsw,35:2795–2800,2005)中提到用乙醇钠溶液作催化剂，将二甲氨基氯乙烷盐酸盐和4-羟基二苯甲酮以摩尔比2:1加入到乙醇钠溶液中，回流24小时，冷却后加入水并用醚萃取，有机相用5％氢氧化钾溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩。最后用硅胶柱层析对粗产品进行分离，得到粘稠浅黄色油状产物4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]二苯酮。该法的不足之处在于反应时间长，且需要使用柱层析分离，效率较低。

2008年Hfbauer等人在文献(Synthesis of New Metaboilites of DopingAgents)中提到用NaH作催化剂，二甲氨基氯乙烷盐酸盐和4-羟基二苯甲酮以摩尔比2.47:1加入到溶剂N，N-二甲基甲酰胺中，在60℃下反应7小时，将反应液降温后加入到冰水中，乙醚萃取得到的有机相用稀盐酸和稀碱液处理后，再用乙醚萃取，干燥过滤旋蒸后得反应产物4-[2-(N,N-二甲氨基)乙氧基]二苯酮。收率47％。该法不足之处在于收率低，需要无水条件和氮气保护，且加料时反应较为剧烈，难以实现工业化。