[发明专利]含氰基和卤素的考布他汀A4类似物的制备与用途

说明书

本发明提供含氰基和卤素的考布他汀A4类似物的制备与用途，涉及药用化合物领域，含氰基和卤素的考布他汀A4类似物结构如下所示：对癌细胞有强抑制活性而对正常细胞不产生毒性的选择性抗癌活性化合物为新型抗癌药的诞生是非常必要的，目前正缺乏这种化合物，本发明就迎合这种需求合成了B环的邻位、间位或对位有氟、氯、溴或三氟甲基的I系列考布他汀A4类似物11个和II系列类似物7个。I系列化合物中，B环的对位被氟、氯、溴或三氟甲基取代时具有良好的选择性抗癌活性，对L‑02正常细胞的毒性很弱。其中，对位被氟、氯或溴取代时在AGS癌细胞与L‑02正常细胞中的IC₅₀值之比均大于100，对位有三氟甲基时在MGC‑803癌细胞与L‑02正常细胞中的IC₅₀值之比也大于100，这四个化合物的选择性抗癌活性很好。

技术领域

本发明涉及药用化合物领域，特别涉及含氰基和卤素的考布他汀A4类似物的制备与用途。

背景技术

考布他汀A4(Combretastatin A4)是从非洲灌木矮柳树(Combretum Caffrum)的树皮中分离的一种顺式二苯乙烯类天然产物，是其植物中分离出的所有结构中细胞毒性最强的一种化合物，其抗肿瘤机制主要有抑制微管蛋白聚合，诱导细胞凋亡和对抗肿瘤血管作用等。其化学名称为2-甲氧基-5-[(Z)-2-(3，4，5-三甲氧苯乙烯基苯酚，化学结构如结构式1所示：

考布他汀A4具有与秋水仙碱相似的结合点，能竞争性抑制微管蛋白与秋水仙碱的结合，从而引起肿瘤细胞的G2/M期被阻断，表现出其细胞毒性。此外，考布他汀A4可诱导细胞凋亡而表现出细胞毒性。再有，考布他汀A4可改变微管和微丝滑架之间的信号而引起内皮细胞形态的变化，从而破坏肿瘤血管，继而影响内皮细胞渗透性和血管抗性，同时也影响血流速度，这时中性粒细胞的浸润能提高考布他汀A4杀伤肿瘤细胞的能力。较多医学研究发现考布他汀A4对胃癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、白血病、卵巢癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤细胞均有明显的抑制作用。但，经临床研究发现考布他汀A4具有升高血压等心血管毒性，而且对周围的正常细胞也产生抑制作用。

正是基于考布他汀A4是一种已被证实的很有希望的天然抗肿瘤药物前体，人们期望通过对其母体分子进行化学修饰而寻找到更加安全、高效的抗癌药物。在对考布他汀A4母体进行修饰的过程中发现，在其乙烯单元上引入氰基后可有效避免乙烯基的异构化(结构式2)，而且当A环的3，4，5位有三个甲氧基时，卤素在B环上的位置不同，对抗癌活性产生明显的影响，对癌细胞表现出选择性抑制活性，但当A环的4位有甲基而无其他取代基(结构式3)时，只有B环的4位被卤素取代的结构才表现出一定的抗癌活性并且对正常细胞L-02不产生毒性。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供含氰基和卤素的考布他汀A4类似物制备方法和用途。通过化学合成得到种类较多的对MGC-803、A549、HepG2、AGS、BEL-7402、HCT116、SGC-7901、HeLa等8种人癌细胞有抑制增殖活性，而对L-02人来源正常肝细胞无毒性的选择性抗癌活性的含氰基和卤素的考布他汀A4类似物。

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

含氰基和卤素的考布他汀A4类似物，其结构通式如结构式2所示：

结构式2中，苯环上的R为o-F、m-F、p-F、o-Cl、p-Cl、o-Br、m-Br、p-Br、o-CF₃、m-CF₃、p-CF₃(其中p为苯环对位取代，m为苯环间位取代，o为苯环邻位取代)中的任意一种。

进一步的，所述的含氰基和卤素的考布他汀A4类似物，其另一种结构通式如结构式3所示：