[发明专利]一种C19-酰基化雷公藤甲素衍生物

说明书

本发明提供了一种C19‑酰基化雷公藤甲素衍生物，具体地，本发明提供了一种如下式所示的化合物，其中，各基团定义如说明书中所述。本发明化合物可以作为代谢得到雷公藤甲素的前药，用于制备治疗癌症和免疫疾病的药物组合物。

技术领域

本发明属于有机化学、药物化学及天然药物化学领域，具体涉一种C19-酰基化雷公藤甲素的衍生物。

背景技术

雷公藤(Triptergium wilfordii Hook.f)是卫矛科一年生藤本植物，是我国传统医学中的一种常用中草药。其性温，味苦涩，具有抗炎、抗风湿、止痛等活性。雷公藤甲素又称雷公藤内酯醇，是雷公藤的主要活性成分之一。其主要从雷公藤的叶和根中提取得到，具有免疫抑制、抗炎、抗生育、抗肿瘤、杀虫等多种生物活性，临床用于治疗银屑病、类风湿性关节炎、白血病、肾病等，但其毒性是制约该类化合物临床应用的主要原因。C19-苯甲酰化雷公藤甲素是指在雷公藤的19位引入苯甲酰基后得到的衍生物，其表现出明显的抗肿瘤活性，同时该化合物的毒性较雷公藤甲素有明显减低，具备良好的临床发展前景。

现有的关于C19-苯甲酰化雷公藤甲素的合成方法仅有一种，CN 1925852A及WO2005/084365 A2中对此进行了描述。具体合成路线如下：

该路线以C14位羟基保护的雷公藤甲素为原料，其与苯甲酰氯反应得到二苯甲酰衍生物，然后在氯化汞作用下脱除甲硫甲基得到二苯甲酰基雷公藤甲素，最后再在酸性条件下水解得到单苯甲酰基化合物。这一合成路线采取先双酰化再水解的策略，这样造成了原料的浪费；同时，在双酰基化一步中采用苯甲酰氯为酰化试剂，该试剂需要大大过量，且其与LDA副反应严重导致产率较低。所以这一路线成本较高，可操作性差，不适宜工业化生产。

综上所述，本领域迫切需要一种制备C19-酰基化雷公藤甲素的中间体。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备C19-酰基化雷公藤甲素的中间体。

本发明的另一目的是提供一种能够在体内代谢形成雷公藤甲素的前药。

本发明的第一方面，提供了一种如下式所示的化合物：

其中，X选自下组：-OH、O；

其中R₁选自下组：H、甲硫甲基、乙酰基、三甲硅基，R₂为苯基，C1-C10烷基、C3-C8环烷基、含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基；

虚线表示化学键或无。

在另一优选例中，所述的R₂选自下组：苯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，C1-C10烷基。

在另一优选例中，R₂为苯基。

在另一优选例中，所述方法包括步骤：

(a)在惰性溶剂中，在碱性条件下，用式(Ⅰ)化合物与醛类化合物R₂-CHO反应，得到式(Ⅱ)化合物：

(b)在惰性溶剂中，用式(Ⅱ)化合物进行氧化反应，从而得到式(Ⅲ)化合物：

和任选的步骤(c)在惰性溶剂中，式(Ⅲ)化合物脱除保护基团，得到式(Ⅳ)化合物：

其中R₁为甲硫甲基，乙酰基，三甲硅基，R₂为苯基，C1-C10烷基、C3-C8环烷基、含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基。