[发明专利]乙酰半胱氨酸在制备预防、治疗术后认知功能障碍和血脑屏障受损所介导脑病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，涉及乙酰半胱胺酸在治疗术后认知功能障碍药物领域的新用途，具体涉及在治疗麻醉和手术打击后记忆功能、新物体探索欲望下降方面中的用途。

背景技术

术后认知功能障碍(POCD，Postoperative Cognitive Dysfunction)被认为是由麻醉、手术等多种因素共同作用所致的中枢神经功能减退。

术后认知功能障碍(POCD)是中枢神经系统(CNS，Central Nervous System)在退变的基础上由麻醉和手术创伤诱发的中枢神经功能减退，目前的实验研究主要侧重于中枢神经炎症激活后对中枢神经的最终影响，关注的是手术创伤引起POCD的下游终末表现，但是手术创伤通过什么上游环节最终激活中枢神经炎症反应并不明确。CNS内本身缺乏抗原递呈细胞，血脑屏障(BBB，blood-brainbarrier)的存在又维持CNS内环境相对稳定，所以CNS被认为是免疫特赦器官(Immune privilege)，正常情况下无法直接感知并激活炎症反应。手术创伤促发外周炎症反应，只有破坏了CNS的内稳态机制才能进一步激活中枢神经系统的炎症级联反应，最终导致POCD。血脑屏障不仅是维持CNS内稳态的重要结构，也是沟通外周和中枢的调控界面，是导致POCD上游(手术创伤引起外周炎症反应)、下游(中枢神经炎症反应激活)相互沟通作用的中心环节。

近年来，随着麻醉学科以及外科医疗技术的快速发展，高龄患者接受麻醉和手术治疗的安全性大大提高，但是老年患者术后认知功能障碍的发生率却日益增加，这一认知功能损伤短则存在数天或数月，长则持续数年甚至终身，严重影响病人术后的生存质量、职业功能以及社会功能。不仅给患者本人带来极大的精神痛苦以及身体上的折磨，同时也给其家人带来巨大的经济上的压力。在临床治疗方面，目前尚无值得推荐的简单而有效的治疗方法，一般采用注意营养、液体、电解质平衡和加强心理支持。此外，神经保护也认为是POCD的治疗方法之一，但是这些措施在临床治疗中却收效甚微。因此深入探索术后认知功能障碍的发生机制，尤其是尽快寻找有效的干预措施是当今医学界广泛关注的焦点和研究热点。

近年来人们认识到脑保护的目标应从单一的神经保护转变为对神经血管单元的多种成分的保护，提出了神经血管单元(NVΜ，neurovascular unit)的概念。它的结构基础是神经元、血脑屏障(包括内皮细胞、内皮细胞之间的紧密连接、基底膜、星形胶质细胞的足突和周细胞)、小胶质细胞以及维持脑组织完整性的细胞外基质。其中血脑屏障是神经血管单元的核心组成部分，对维持脑内环境恒定、保障中枢神经系统的正常活动具有重要意义。

近期研究发现，脑微血管内皮功能障碍与术后认知功能障碍的发生密切相关。手术创伤可诱发外周炎症因子高表达，导致全身炎症反应，进而破坏BBB的完整性。而脑内的微血管内皮细胞可能是全身性炎症反应作用于BBB的靶点。研究发现，包括TNF-α在内的炎性因子能够损伤内皮细胞的功能并且穿透血脑屏障，TNF-α可引起血脑屏障的破坏以及脑内纤维蛋白原的沉积、脑内小胶质细胞活化，最终导致海马等脑区的功能紊乱；另一方面，近期实验还发现，七氟醚可加重手术诱导大鼠海马部位的BBB通透性增加，而反映内皮紧密连接的闭合蛋白occludin以及紧密连接蛋白claudin-5的含量也显著下降，老年大鼠发生认知功能的损伤。由此可见，BBB的完整性与POCD密切相关。有趣的是，术后认知功能障碍还在老年人群中呈高发状态，这和老龄患者BBB内皮细胞屏障应激能力、清除能力下调也密切相关。因此，血管内皮损伤导致血脑屏障功能破坏可能是是导致术后认知功能障碍的核心因素。