[发明专利]一种选择性合成地尔硫卓手性中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种选择性合成地尔硫卓手性中间体的方法，属于化学制药技术领域。

背景技术

地尔硫卓(diltiazem)化学名为顺-(+)-5-[(2-二甲基氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4-(5H)-酮盐酸盐，属于选择性钙通道阻滞剂。地尔硫卓是苯并硫氮卓类钙拮抗剂，最初由日本田边公司研发，并于七十年代初在日本首先上市，后相继以地尔硫卓、硫氮卓酮、惜尔心等名称在美国、日本、法国、西班牙等国上市。目前合成地尔硫卓的路线主要是先合成(2S-cis)-(+)-2,3-二氢-3-羟基-2(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫代氮杂卓-4(5H)-酮，再通过N-烷基化、O-乙酰化两步反应得到产品。本发明的目标产物即为(2S-cis)-(+)-2,3-二氢-3-羟基-2(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫代氮杂卓-4(5H)-酮，该手性中间体为地尔硫卓合成的关键中间体。

WO2014030106以大茴香醛为原料，先与氯乙酸甲酯缩合形成消旋的环氧酯，再在脂肪酶催化下拆分得到光学纯的中间体，此后与邻氨基苯硫酚反应开环再在甲磺酸催化下形成七元环得到产品。该方法因形成的环氧酯没有选择性，不能直接得到光学纯中间体，需要后续进行拆分，且拆分收率仅能做到48％左右，原料利用率较低，成本较高

CN105566248以大茴香醛为原料，先与氯乙酰氯和L-薄荷醇形成的酯进行Darzens缩合反应，利用L-薄荷醇的手性环境不对称合成，无需脂肪酶催化和复杂的拆分过程，但是，Darzens缩合反应收率不高，导致整个工艺收率只有37％。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种(2S-cis)-(+)-2,3-二氢-3-羟基-2(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫代氮杂卓-4(5H)-酮的选择性合成方法，旨在提高原料利用率，降低成本，更加适应产业化生产。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

本发明的地尔硫卓手性中间体的选择性合成方法，以对甲氧基肉桂醛为主原料，先与酒石酸酯进行缩醛反应形成的中间产物1，然后用双氧水进行环氧化反应形成中间产物2，接着酸性条件下用高锰酸钾氧化得到中间产物3，纯化后与邻氨基苯硫酚进行关环反应得到目标产物，具体包括以下步骤：

步骤一、在反应器中加入对甲氧基肉桂醛、0.1～0.2当量(摩尔数/对甲氧基肉桂醛摩尔数)的BF3·Et2O和四氢呋喃，之后滴加1.1～2.0当量(摩尔数/对甲氧基肉桂醛摩尔数)的酒石酸甲酯，滴加完毕搅拌反应，反应完毕后加水分层，去掉水层后剩余的有机层干燥后浓缩至干，得到中间产物1；

步骤二、在反应器中加入中间产物1的甲醇溶液，冰浴下滴加1.5～2.0当量(摩尔数/中间产物1摩尔数)的双氧水，滴加完毕搅拌反应，反应结束后除去大部分溶剂，反应液慢慢倒入冰水中，搅拌后过滤，过滤后所得固体为中间产物2；

步骤三、在反应器中加入中间产物2的甲醇溶液，冰浴下滴加1.5～2.0当量(摩尔数/中间产物2摩尔数)的酸性高锰酸钾溶液，滴加完毕搅拌反应，反应结束后除去大部分溶剂，反应液慢慢倒入冰水中，搅拌后过滤，过滤后所得固体为中间产物3；

步骤四、向反应器中加入步骤三得到的中间产物3和甲苯，升温至90℃～100℃的过程中滴加1.0～2.0当量(摩尔数/中间产物3摩尔数)的邻氨基苯硫酚，滴加完毕搅拌反应，开环反应结束后，保温95℃～110℃搅拌分批加入甲磺酸，在此过程进行蒸馏甲苯带走水。降温搅拌至30℃左右将反应体系转移至结晶釜中，降温5～10℃搅拌析晶12h。离心，得目标产物(2S-cis)-(+)-2,3-二氢-3-羟基-2(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫代氮杂卓-4(5H)-酮粗湿品。

本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：利用中间产物1的手性环境不对称环氧化，可以直接得到光学纯的中间产物2，无需复杂的拆分过程，且总收率达到88.2％和光学纯度达到99.1％。

具体实施方式

实施例1中间产物1的制备

在1L反应器中加入对甲氧基肉桂醛(48.6g,0.3mol)溶于300ml四氢呋喃中，冰浴控制在0℃～5℃之间，加入BF3·Et2O(8.52g,0.06mol)，之后滴加酒石酸甲酯(64.1g,0.36mol)，滴加完毕搅拌反应1h，TLC检测反应，反应完毕后加水分层，去掉水层后剩余的有机层干燥后浓缩至干，得到91.8g中间产物1。

实施例2中间产物2的制备