[发明专利]一种盐酸头孢吡肟中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种新型的盐酸头孢吡肟中间体的合成方法，以GCLE为原料，切除4位保护基(对甲氧苄基)，与N‑甲基吡咯烷(NMP)反应，然后经过酶法切除7位保护基，得到中间体7‑氨基‑3‑(1‑甲基四氢吡咯)甲基)‑3‑头孢‑4‑羧酸盐酸盐(7‑ACP)；该路线能够得到高收率、高质量、无△2异构体的盐酸头孢吡肟中间体。该合成方法具备工艺简单、无苛刻反应条件等优点，因此非常适合工业化生产。

技术领域

本发明属于头孢类原料药领域，一种盐酸头孢吡肟中间体的合成方法。

背景技术

盐酸头孢吡肟中间体为第四代注射用头孢菌素类抗生素，由美国布迈-施贵宝公司于1993年开发上市。与常用的第三代头孢菌素相比，它的抗菌谱更广，对革兰阳性菌作用更强，对内酰胺酶更稳定。本文对盐酸头孢吡肟中间体的合成工艺进行了研究。结构式见图1：

前人在对盐酸头孢吡肟中间体合成的不同路线的探索中都遇到了接三位侧链时产生2，3位异构的问题。对于其异构机理已经有所研究：由于N-甲基吡咯烷(NMP)既具有亲核性也具有碱性，这就使它既能参与反应得到产物，又能够利用碱性催化头孢母核产生2，3位异构。针对这一问题，前人做了很多尝试。较成功的方法有两种：

1)Walker等报道的以7-ACA为起始原料，氟利昂为反应溶剂，经双三甲基硅化物中间体“一锅法”得到头孢吡肟关键中间体(7-ACP)，收率38％(以7-ACA计)。7-ACP的精制品再与苯并三氮唑活性酯进行7-位酰化反应得到硫酸头孢吡肟，该步收率81％；

2)Naito等报道的以ACLH为起始原料，首先利用Schiff碱保护7-位氨基，经碘代活化后，在CCl₄中与N-甲基吡咯烷(NMP)生成季铵盐，再脱去氨基和羧基保护基后得到7-ACP，收率34％(以ACLH计)；7-ACP与苯并三氮唑活性酯进行7-位酰化反应制得硫酸头孢吡肟，该步收率70％。

为了减少△2异构体杂质的产生，Walker使用了含氟多氯代烃(Freon TF)为反应溶剂，利用的就是含氟多氯代烃对产物的低溶解性，使其能以沉淀形式在反应体系中存在，减小了异构化的机会，从而大幅度降低了△2异构体的生成；而Naito等人在季铵化反应中使用CCl₄作为溶剂也是基于该溶剂对产物的溶解度很小这一特点。而这两种方法的主要缺点就是使用了环境保护严格禁止的多卤代烃类溶剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸头孢吡肟中间体的合成方法，利用一种新的路线，运用了内盐形式的化合物在各种溶剂中的溶解度都很低这一性质，很好的控制△2异构体的生成。从而很好的弥补了以上文献专利技术方面的不足。本发明提供了以GCLE为原料，通过三步反应合成盐酸头孢吡肟中间体的方法。

本发明通过如下技术方案实现：

一种盐酸头孢吡肟中间体的合成方法，以GCLE、N-甲基吡咯烷酮为原料，通过如下反应合成盐酸头孢吡肟中间体，反应步骤如下：

1)低温条件下，在有机溶剂(1)中，用酸将GCLE中的4位保护基切掉；反应液浓缩；在得到的反应液中加入产物不溶的有机溶剂(2)析出产物DGCLE；

2)将步骤1)的产物溶于有机溶剂(3)中，低温条件下与N-甲基吡咯烷反应；待反应完毕，于反应液中加入产物不溶的有机溶剂(4)析出产物3-NMP-DGCLE；

3)将步骤2)得到的产物溶于水中，用固定化青霉素酰化酶将中间体的7位保护基切掉；在过滤出固定化青霉素酰化酶后得到的滤液中加入活性碳脱色；在过滤活性碳后得到的滤液中加入酸以及有机溶剂(5)析出7-ACP产品；