[发明专利]一种布瓦西坦的新的制备方法

权利要求书

1.一种布瓦西坦的制备方法，包括如下步骤：

1)提供式III化合物(R)-3-溴代甲基己酰卤，

2)式III与(S)-2-氨基丁酰胺在缚酸剂存在下发生缩合反应，得到式IV化合物，即(R)-3-溴甲基-己酸-[(S)-1-氨基甲酰基-丙基]-酰胺，

3)式IV在碱性试剂存在下发生取代反应，关环得到式I；

所述式III化合物采用如下方法制得：

(A)式V化合物在无水氯化锌催化下，与三甲基溴硅烷发生反应，得到式II化合物，即(R)-3-溴代甲基己酸，

(B)式II与卤代试剂反应，得到式III化合物；

其中，X选自氯、溴中的一种。

2.根据权利要求1所述的制备方法，所述的缚酸剂为有机碱，缩合反应的溶剂为非质子性溶剂。

3.根据权利要求2所述的制备方法，所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、N,N-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基对甲苯胺中的一种或多种，缩合反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙基醚、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯中的任意一种或多种。

4.根据权利要求3所述的制备方法，所述的缚酸剂为三乙胺或吡啶，缩合反应的溶剂为四氢呋喃。

5.根据权利要求1-4任一所述的制备方法，所述式III与缚酸剂的摩尔比为1:1～10，式III化合物与(S)-2-氨基丁酰胺的摩尔比为1:0.5～5，所述缩合反应的温度为-10～50℃。

6.根据权利要求5所述的制备方法，所述式III与缚酸剂的摩尔比为1:1～3，式III化合物与(S)-2-氨基丁酰胺的摩尔比为1:1.0～2.0，所述反应的温度为-10～10℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，所述碱性试剂为二异丙基氨基锂、双三甲硅基氨基锂、双三甲硅基氨基钠、双三甲硅基氨基钾、叔丁醇钾或叔丁醇锂，取代反应的溶剂为非质子性溶剂。

8.根据权利要求7所述的制备方法，所述取代反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙基醚或1,4-二氧六环。

9.根据权利要求8所述的制备方法，所述碱性试剂为二异丙基氨基锂或双三甲硅基氨基锂，取代反应的溶剂为四氢呋喃或甲基四氢呋喃。

10.根据权利要求7-9任一所述的制备方法，所述式IV与碱性试剂的摩尔比为1:0.9～2.0，取代反应温度为-50～10℃。

11.根据权利要求10所述的制备方法，所述式IV与碱性试剂的摩尔比为1:1.0～1.5，取代反应温度为-30～-5℃。

12.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤(A)中反应在无溶剂下进行，或在非质子性溶剂下进行。

13.根据权利要求12所述的制备方法，所述步骤(A)中的非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、正庚烷、正己烷、石油醚、环己烷、环戊烷、正戊烷、乙酸乙酯中的任意一种或多种。

14.根据权利要求13所述的制备方法，所述步骤(A)中的非质子性溶剂为甲苯或正庚烷。

15.根据权利要求12-14任一所述的制备方法，所述式V化合物与三甲基溴硅烷的摩尔比为1:1～10，所述式V化合物与无水氯化锌的摩尔比为1:0.1～3，所述步骤(A)的反应温度为20～90℃，反应的时间为0.5～5小时。