[发明专利]一种用于抗HIV的复方制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种用于抗HIV的复方制剂，包含以下重量百分含量的各个组分：10～35％拉米夫定、10～35％富马酸替诺福韦酯、5～20％3‑{[3‑乙基‑2,6‑二氧‑5‑(丙基‑2‑基)‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑4‑基]羰基}‑5‑甲基苯腈以及10～75％赋形剂。本发明的用于抗HIV的复方制剂为单层片或者双层片，制备时将富马酸替诺福韦酯和化合物3‑{[3‑乙基‑2,6‑二氧‑5‑(丙基‑2‑基)‑1,2,3,6‑四氢嘧啶‑4‑基]羰基}‑5‑甲基苯腈单独制粒之后再总混压片而得。本发明的用于抗HIV的复方制剂具有稳定性好、制备工艺简单、质量可控的优点；可以从不同靶点抑制HIV病毒，提高单个用药对AIDS的治疗效果；不会产生神经系统副作用，毒性小，安全剂量范围广。

技术领域

本发明属于复方制剂，具体地说，涉及一种含有具备抗病毒活性(更具体地说是具有抗HIV特性)的化合物的联合制剂(三联复方)及其制备方法与应用。

背景技术

获得性免疫缺陷综合症(Human Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS)，简称艾滋病，是一种由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的全身性传染病。自1981年美国发现首例HIV感染者以来，至今已造成3400多万人死亡。据世界卫生组织(WHO)和联合国艾滋病规划署(UNAIDS)统计，截至2014年底，全球估计有3690万人携带HIV病毒，2014年新感染病毒人数估计为200万，死亡人数为120万。据中国疾病预防控制中心(CDC)统计，截至2015年底，全国报告现存活HIV感染者/AIDS病人57.7万例；2015年新增11.5万例，死亡2.4万例。目前中国艾滋病疫情总体仍呈上升趋势，既往感染者陆续进入发病期，需要治疗的人数大幅上升。

目前没有针对HIV病毒感染的治愈方法，但通过抗HIV药物进行治疗，可控制HIV病毒，从而使HIV病毒携带者可以享有健康且有益的生活。自1987年首个抗HIV药物齐多夫定问世以来，人类在抗HIV-1研究领域不断探索。针对HIV进攻人体T淋巴细胞的过程：吸附、进入、脱壳、逆转录、整合、复制、转录、翻译、装配和成熟，可将抗HIV-1药物分为7类。包括核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)、核苷酸类逆转录酶抑制剂(NtRTI)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、整合酶抑制剂(INSTI)、融合抑制剂(FI)以及复合受体抑制剂(CRI)。这些抗病毒药物的联合使用，称为高效抗逆转录病毒疗法(highly activeantiretroviral therapy,HAART)。

HIV病毒具有高复制、高更新、高变异的特点，使用单一药物治疗，患者可在短时间内发生耐药，造成治疗失败。HAART虽然无法治愈AIDS，但可减少耐药性，提高治疗效果，最大限度地抑制病毒的复制。自HAART应用于临床以来，艾滋病的发生率和死亡率均极大地降低。该疗法同时使用2～4种针对HIV不同繁殖周期不同环节的抗HIV药物治疗，以达到抑制HIV-1的目的。对于AIDS的治疗，患者需长期甚至终身服药，多药服用常给患者带来很大的不便，对于相似外形的药物也容易造成误服，降低疗效，产生副作用。把几种抗HIV药物设计成固定剂量的复方制剂，可避免患者服药过多造成误服或漏服，提高依从性，增加疗效。因此抗HIV-1复方制剂可多靶点抑制HIV病毒，且用药方便，大大提高了患者的生活质量，具有良好的前景。如美国已上市复方制剂Truvada、Atripla、Stribild。但是现有的上述制剂也存在一些缺陷，例如Atripla(含恩曲他滨、富马酸替诺福韦酯、依法韦仑)中依法韦仑的用量多，每日用量达到了600mg，一方面导致赋形剂用量多，患者不方便使用；另一方面会产生神经系统副作用，需要严格把控安全用量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种赋形剂用量小、方便患者使用，并且毒副作用小、安全剂量范围广，溶出度高、稳定性好的用于抗HIV的复方制剂；本发明还提供了上述用于抗HIV的复方制剂的制备方法与应用。

本发明的用于抗HIV的复方制剂，包含以下重量百分含量的各个组分：