[发明专利]一种奥拉帕尼的制备方法

权利要求书

1.一种奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤一：合成(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯；

步骤二：合成2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氢异苯并呋喃亚基甲基)苯腈；

步骤三：合成2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸；

步骤四：合成奥拉帕尼。

2.根据权利要求1所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，步骤一中，取邻羧基苯甲醛与1.0-4.0当量的亚磷酸二甲酯混合，在氮气保护下，加热到80-120℃搅拌反应，反应3-8h后完成，降温，加入水，用有机溶剂进行萃取，保留有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤后旋干溶剂得到无色油状液体，然后加入低极性溶剂析出白色固体，搅拌打浆后过滤，干燥得到白色固体，所述白色固体为(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯。

3.根据权利要求2所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，步骤二中，取(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯、2-氟-5-溴-苯腈混合后，加入5-10倍体积溶剂溶解，降温，然后滴加三乙胺，升温到15-35℃拌反应3-5h完成，反应液浓缩干溶剂得剩余物，加水打浆纯化，过滤、干燥得到淡黄色固体，所述淡黄色固体为2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氢异苯并呋喃亚基甲基)苯腈。

4.根据权利要求3所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，步骤三中，取2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氢异苯并呋喃亚基甲基)苯腈悬浮于水中，加入碱升温到70-100℃搅拌，反应0.5-2小时后加入水合肼，在70-100℃搅拌反应约6-10h完成，降温到室温，用有机溶剂一萃取，分液，水相用酸调到pH≤4，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，滤饼用有机溶剂二打浆纯化，过滤，干燥得到橙红色固体，所述橙红色固体为2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸。

5.根据权利要求4所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，步骤四中，取合成2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸、1-环丙基甲酰基哌嗪盐酸盐、1-3当量缩合剂，加入并悬浮于5-10倍体积有机溶剂中，搅拌，加入2-5当量缚酸剂，在10-50℃反应4-8h完成，反应液蒸干溶剂，剩余物用二氯甲烷溶解，用饱和的NaHCO₃溶液洗涤，稀盐酸溶液洗涤，水洗涤，饱和的氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得浅棕色固体，固体用有机溶剂重结晶得到白色固体，所述白色固体为奥拉帕尼。

6.根据权利要求2所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，步骤一中，所述有机溶剂为DCM、EA或氯仿中一种，所述低极性溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚、甲苯、正己烷、正庚烷中的一种或它们的混合物。

7.根据权利要求3所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，在步骤二中，取(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲基酯、2-氟-5-溴-苯腈混合后，加入5-10倍体积溶剂溶解，所述溶剂为乙腈、THF或二氧六环中的一种或它们的混合物。

8.根据权利要求4所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，在步骤三中，取2-氟-5-(3-氧代-1，3H-二氢异苯并呋喃亚基甲基)苯腈悬浮于水中，加入碱升温到70-100℃搅拌，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的一种或它们的混合物。

9.根据权利要求8所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，在步骤三中，所述有机溶剂一为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯中的一种，所述有机溶剂二为THF、乙酸乙酯、乙醇或二氯甲烷中的一种或它们的混合物。

10.根据权利要求5所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，在步骤四中，取合成2-氟-5-((4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸、1-环丙基甲酰基哌嗪盐酸盐、1-3当量缩合剂，加入并悬浮于5-10倍体积有机溶剂中，搅拌，加入2-5当量缚酸剂，所述的缩合剂为EDCI、CDI，DCC中的一种；所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的一种；所述缚酸剂为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钠(钾)、碳酸氢钠(钾)、碳酸铯氢、氢氧化钠(钾)中的一种或它们的混合物。