[发明专利]NAMPT/HDAC双靶点抑制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种NAMPT/HDAC双靶点抑制剂及其制备方法；该双靶点抑制剂为酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐，其结构通式如式(I)所示：(I)。药理实验表明，本发明所述的衍生物或盐，对烟酰胺磷酸核糖转移酶和组蛋白去乙酰化酶均具有很强的抑制活性，而且具有较强的体外抗肿瘤活性和优秀的体内抑瘤效果。本发明还提供了上述衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，以及在制备烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和抗肿瘤药物中的应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域；具体涉及一类具有抗肿瘤活性的NAMPT/HDAC双靶点抑制剂及其药用制剂在治疗恶性肿瘤及与分化增殖相关疾病药物方面的应用。

背景技术

多靶点药物可以同时调节肿瘤疾病网络系统中的多个环节，不易产生耐药性，对各靶点作用的总效应大于单个效应之和，达到最佳的治疗效果。此外，单个分子拥有相对简单的吸收、分布、代谢和排泄过程，大大减少药物-药物相互作用(Peters，J.，etal.J.Med.Chem.2013，56，8955-8971)。FDA先后批准了多个多靶点酪氨酸激酶抑制剂上市，包括索拉非尼(sorafenib)、达沙替尼(dasatinib)和拉帕替尼(lapatinib)等，标志着多靶点药物已经成为肿瘤治疗和药物研发的新方向。

组蛋白的乙酰化/去乙酰化是染色体结构改变和基因表达的重要调节方式，在细胞凋亡、能量代谢、转录和翻译等生命过程中发挥重要作用。组蛋白的乙酰化和去乙酰化修饰过程主要由组蛋白乙酰化酶(histone acetylases，HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases，HDACs)共同催化完成。在前列腺癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌和白血病等肿瘤细胞中，HDACs表达异常升高，针对HDAC开展小分子药物研发，已经成为目前抗肿瘤靶向治疗的热点。按结构类型HDAC抑制剂主要分为两类：异羟肟酸类和酰胺类。代表化合物分别为vorinostat(SAHA)和CI-994。SAHA经美国FDA批准进入临床用于治疗血液癌症；CI-994目前正在进行临床II期实验研究。此外，尚有多个HDAC抑制剂正在开展临床实验。然而，单一靶向HDAC的药物对实体瘤缺乏有效的治疗。HDAC与多个肿瘤靶点具有协同抗肿瘤的功效，例如微观蛋白(Tubulin)和热休克蛋白90(Hsp90)等，发展基于HDAC的多靶点药物成为提高抗肿瘤疗效、降低肿瘤耐药的有效手段。

近年来，针对代谢靶点开展药物研发已经成为抗肿瘤药物发现的重要手段和行之有效的策略。烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamidephosphoribosyltransferase，NAMPT)则是其中极具代表性的代谢类靶点。NAMPT催化烟酰胺(nicotinamide，NAM)生成烟酰胺单核苷酸(nicotinaminde mononucleotide，NMN)，调控哺乳动物细胞必需能量物质NAD的水平，是NAD生成途径的限速酶，在细胞生理活动中起着至关重要的作用。研究表明，NAMPT与肿瘤的发生和发展密切相关，已经成为抗肿瘤药物研究中一个非常重要的新靶点：1)肿瘤细胞具有很高的NAD消耗和代谢速率，肿瘤细胞比正常细胞对NAD的依赖性更强，更容易受到NAMPT抑制剂的影响；2)在肿瘤细胞中NAD作为必需的辅酶参与多种肿瘤必需物质的合成，而且，NAD能够显著降低环境中活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)水平，保护肿瘤细胞；3)NAMPT在血管新生、诱导血管内皮生长因子生成中起到重要的作用。目前有研究报道的NAMPT抑制剂有FK866和CHS-828，两者均已进入临床研究。临床数据显示，两者存在着剂量依赖的血小板减少症和胃肠道副作用，尚需要进一步改善。

发明内容

本发明的目的在于提供一类酰胺类高效低毒的HDAC/NAMPT双靶点抑制剂及其药学上可接受的盐；本发明的另一目的是提供该类HDAC/NAMPT双靶点抑制剂及其药学上可接受的盐的制备方法；本发明的第三目的是提供该类HDAC/NAMPT双靶点抑制剂及其药学上可接受的盐在制备NAMPT抑制剂、HDAC抑制剂和抗肿瘤药物中的应用。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：