[发明专利]RT/PR双靶点HIV抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了RT/PR双靶点HIV抑制剂及其制备方法和应用。该RT/PR双靶点HIV抑制剂由式1所示的化合物或其药学上可接受的盐制备。式1所示的化合物具有明显的抑制HIV逆转录酶和抑制HIV蛋白酶的活性；毒性研究显示其具有良好的成药性，表明该类化合物作为抗艾滋病药物具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药领域中RT/PR双靶点HIV抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术

获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS)，又称艾滋病，是人类因感染免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)而导致免疫缺陷，并引发一系列机会性感染及肿瘤的综合征。AIDS是全世界面临的严峻问题，我国整体上属于HIV-1低流行国家，但局部地区呈高发流行。截至2015年10月底，全国报告存活的艾滋病病毒感染者和病人共计57.5万例，死亡17.7万人，因此研发新型的抗HIV药物是治疗艾滋病的根本途径。自1987年齐多夫定(zidovudine,AZT)作为首个被批准正式用于临床AIDS治疗药物以来，目前已有三十余种抗AIDS药物应用于临床，其中包括1种侵入抑制剂、15种逆转录酶(RT)抑制剂、10种蛋白酶(PR)抑制剂、1种整合酶抑制剂、1种融合抑制剂，以及5种复合剂等。长期应用单靶点药物容易引起交叉耐药及严重的毒副作用，目前临床上多采用鸡尾酒疗法(HAART)，在一定程度上能够缓解耐药性，然而这种疗法剂量大、毒副作用强、药物相互作用复杂、患者依从性差，因此国内外制药公司致力于研究复合制剂，然而依然存在交叉耐药及严重的毒副作用、药代性质复杂等问题。以上面临的严峻形势迫使人们不断探索寻找新颖的抗HIV药物。

多靶点药物设计(multitarget-directed ligands,MT-DLs)由于其均一的药动学性质、降低药物相互作用和提高治疗效果等优势，已成为当前药物设计的前沿领域，为许多疑难疾病的治疗带来了新的希望[展鹏，李潇，康东伟，刘新泳.抗艾滋病药物设计新策略：多靶点及多价态结合配体[J].中国药物化学杂志，2013,3(5)，406-415.]。

自1995年Saquinavir(SQV)被FDA批准上市以来，已有10个HIV-1蛋白酶抑制剂(Protease Inhibitors，PIs)被应用于临床。2006年上市的Darunavir(DRV)在抑制HIV-1PR的方式上与“传统”的药物不同，不仅可以与活性位点结合，同时也可以与单体肽链结合。因此，DRV在临床应用上有“传统”药物无法比拟的优势。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是如何抑制HIV-1逆转录酶和/或蛋白酶的活性。

为解决以上技术问题，本发明提供了式1所示的化合物或其药学上可接受的盐：

式1中，n为0或1；

R₁表示对位取代的氨基、对位取代的甲氧基、对位取代的硝基、对位取代的单取代或双取代胺基、对位取代的羟甲基或3,4位取代的亚甲二氧基；

X为C、O、N或S；

Y为S或P；

M为羰基、羟基或亚胺基；

R为Ra、Rb或Rc；所述Ra为所述Rb为，所述Rc为