[发明专利]1-二苯甲基-4-甲基哌嗪类化合物其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种式Ⅰ结构的化合物其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，R¹、R²、R³和R⁴各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、CF₃、OH、NO₂、NH₂、取代或未取代的C₁‑C₆烷基、取代或未取代的C₁‑C₆烷氧基、取代或未取代的C₁‑C₆烷酰基或取代或未取代的C₁‑C₆烷酰胺基，本发明还公开了式Ⅰ结构的化合物其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法及其在制备预防和治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及1-二苯甲基-4-甲基哌嗪类化合物其制备方法和应用。

背景技术

脑卒中是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病，是目前全球第二大致死性疾病，具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高、并发症多”的特点，其病因主要是各种因素引起脑内动脉狭窄、闭塞或破裂，从而导致急性脑血液循环障碍，临床上表现为一过性或永久性神经功能障碍的症状和体征。脑卒中主要包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中发病率约占脑卒中病人总数的60％～70％，控制脑卒中病死率并提高生存质量是当前医学研究函待解决的难题。

目前临床常用治疗策略首选以溶栓为主，迅速复流再通是缺血性脑卒中急性期治疗成功的前提，但是在临床应用中存在着诱发脑出血等并发症以及溶栓治疗的时间窗的限制。实验动物研究发现，由缺血缺氧诱导的一系列瀑布样延迟性生化级联反应是导致脑卒中组织损伤及长期行为学障碍的关键原因。缺血性脑损伤涉及非常复杂的病理生理过程，目前研究揭示的影响脑卒中发生、发展的主要病理机制包括兴奋性毒性损伤、能量代谢障碍、离子稳态失衡、神经元过度去极化、氧化应激、炎症反应、血脑屏障破坏、凋亡和再生障碍等。基于该疾病的病理特点，深入研究脑卒中神经损伤及神经保护机制，寻找具有神经保护作用的药物具有非常重要的意义。

过去针对脑缺血诱发的级联反应中的不同环节而研发一些药物及小分子化合物，尽管临床前的基础研究结果有效，但是进入到临床实验时却没有显示预期效果。部分神经保护剂的临床药效结果并不强，而且兼具较大毒副作用从而限制了临床应用。因此，通过新的途径寻找新型神经保护剂已成为目前的研究重点。

近年研究者提出脑血管保护应该予以足够重视，提出了神经-血管单元的概念。血脑屏障包括血管内皮细胞、星型胶质细胞、周细胞、胞外间隙及基底膜，血脑屏障作为构成神经-血管单元的核心结构，其损害直接影响神经系统内环境的稳定，血脑屏障参与了脑缺血后的凋亡、炎症反应、神经及血管新生等病理进程，血脑屏障的开放和破坏是缺血性脑卒中发生、发展中重要的病理现象。周细胞，又称Rouget细胞或壁细胞，其环绕在脑微血管及毛细血管的表面，与内皮细胞、星形胶质细胞及神经元在神经血管单元中相互联系，周细胞和内皮细胞一起构成了微血管和组织间隙的屏障，周细胞在维持血脑屏障功能中具有重要意义。研究表明周细胞能通过肌动蛋白应力纤维的收缩控制毛细血管直径从而调节脑微血管血流量，周细胞数量越多，被覆率越高，则微血管的屏障功能越好。研究发现，周细胞的缺失能导致微血管血流量的减少及血脑屏障的破坏。因此，研究周细胞和血脑屏障功能的调节对脑卒中的治疗至关重要。

Sigma-1受体广泛分布于中枢神经系统，作为受体型分子伴侣调节离子通道和下游受体，从而调节线粒体功能、神经递质释放等。近年来国内外研究发现，Sigma-1受体激动剂对缺血性脑卒中治疗起到非常积极的作用。在动物和离体实验中，甚至部分临床研究中，激活Sigma-1受体被证明对神经功能损伤有明显的保护和治疗作用。Esteve公司Ⅱ期临床试验结果表明Sigma-1受体激动剂SA4503可提高急性缺血性脑卒中患者的功能恢复。以Sigma-1受体为靶点，设计小分子Sigma-1受体调节剂，并将其发展为缺血性脑卒中治疗药物具有极高的潜在价值与社会意义。

发明内容