[发明专利]一氧化氮供体型β‑榄香烯衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于β-榄香烯衍生物的制备技术领域，具体涉及一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

β-榄香烯是从温莪术(C.Wenchowensis)的根茎中分离出来的具有抗肿瘤活性的倍半萜烯化合物，其分子式为C₁₅H₂₄，结构式如下式(1)：

以β-榄香烯为主要成分的乳剂已于2008年被卫生部批准为国家二类抗癌新药进入二期临床研究，这种新的抗肿瘤天然产物在各种肿瘤中逐步表现出很强的临床治疗作用。目前，在临床上主要用于恶性浆膜腔积液、肺癌、消化道肿瘤、脑瘤以及其它浅表性肿瘤的化疗，对食管癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、膀胱癌等亦有一定疗效。研究表明，榄香烯类化合物几乎不产生副作用，对肾、肝的功能都不产生药物诱导毒性，特别是对脊髓没有抑制作用。(张殊佳，周鹏段，华鑫，袁韩。化学通报.2010,6:499.)

但是，由于β-榄香烯属于挥发油类，不溶于水，生物利用度很低，严重限制了它的临床应用。因此，如何提高其水溶性一直备受关注。现有技术中，以通过合成β-榄香烯衍生物从而提高水溶性的工作为主。如贾卫民在其论文《抗癌新药β-榄香烯及其衍生物的合成、结构和构效研究》中合成了双取代的酯、醇、醚和叠氮衍生物并对β-榄香烯的构效关系进行了系统研究。结果表明，β-榄香烯的抗癌活性和三个孤立双键及整个骨架结构密切相关，其衍生物的抗癌活性随水溶性增大而增强。又如中国专利申请200710037160.3公开了β-榄香烯二胺类衍生物及其合成方法。中国专利申请02121674.6公开了β-榄香烯氮杂环衍生物及其合成方法。中国专利申请200710181826.2公开了β-榄香烯氨基酸衍生物及其合成方法。

一氧化氮(NO)气体分子在不同条件下具有促瘤和抗瘤的作用，这种双重作用取决于NO的生成浓度、时间和效应部位。持续低浓度的NO可以促进细胞的生长，高浓度的NO则通过产生细胞毒性而发挥抗肿瘤活性。呋咱氮氧化物在体内能够持续释放较高浓度的NO(Kerwin J.F.,Heller.M.Med.Res.Rev.1994,14:23.)。为获得性能优异的新型抗肿瘤活性化合物，通过分子设计的方法，选择性地在β-榄香烯结构中引入NO释放单元，使β-榄香烯衍生物兼具优异的水溶性和较高的生物利用度，从而进一步扩充其临床应用。值得注意的是，目前现有技术中并未见将NO供体与β-榄香烯结合制备衍生物的相关报道。

发明内容

本发明的目的之一是提供一类NO供体与β-榄香烯结合的一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物及其可药用盐。

本发明的另一个目的是提供制备上述一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物及其可药用盐的方法。

本申请的又一个目的是提供一种包含上述一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物及其可药用盐的药物组合物。

本申请的再一个目的是提供上述一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物及其可药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

为了实现上述发明目的，本发明的一个技术方案提供了一类NO供体与β-榄香烯结合的一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物及其可药用盐，其中，一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物具有如下通式M：

或者溶剂化物，或者其对映异构体或非对映异构体，且其中，X为O；或同时含有酯基和胺基的基团，即同时含有-COO-和-NH-基团；

R¹代表不含或任选地含有一个至三个取代基的C_1-10烷基，C_6-12环烷基，C_6-12芳基，C_2-10烯基，C_2-10炔基或C_2-10醚基；

R²代表不含或任选地含有一个至三个取代基的C_1-10烷基，C_6-12环烷基，C_6-12芳基，C_2-10烯基，C_2-10炔基或C_4-22的醚基；其中，所述的烷基、环烷基、芳基、烯基、炔基和醚基包括直链的或带支链的烷基、直链的或带支链的环烷基、直链的或带支链的芳基、直链的或带支链的烯基、直链的或带支链的炔基和直链的或带支链的醚基。

优选地，X为O，所述一氧化氮供体型β-榄香烯衍生物的通式如下式(I)；