[发明专利]一种制备(3R;3aS;6aR)六氢呋喃并[2;3-b]呋喃-3-醇的方法

说明书

本发明属于化学合成领域，公开了一种制备地瑞那韦中间体(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑醇的方法。以(R)‑3‑羟基‑4‑羟基丁醛衍生物(I)为原料，在催化剂作用下立体选择性地与乙二醇衍生物反应得到中间体(II)，所得中间体(II)脱除保护基后在酸性条件下环化得(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑醇。该制备方法原料廉价易得，反应立体选择性高，操作简单，路线短，成本低，适合地瑞那韦的工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种制备(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法。

背景技术

地瑞那韦(结构式如式Ⅳ)又名达卢那韦，是一种新的用于艾滋病治疗的非肽类抗逆转病毒蛋白酶抑制剂。地瑞那韦由强生制药的泰博特克(Tibotec)制药公司首次研发成功，是目前6种蛋白酶抑制剂(沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，萘非那韦，安瑞那韦)中生物利用度最高的，它通过阻断从受感染的宿主细胞表面释放新的、成熟的病毒粒子的形成过程，抑制病毒的蛋白酶而起作用。

(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇(III)(结构式如式Ⅲ所示)是合成地瑞那韦的关键中间体之一，六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的分子结构中有三个手性中心，理论上存在八种可能的立体异构体，由于双环刚性结构的影响，只有四种顺式并环的立体异构体是热力学稳定的。现有技术已经公开了多种制备化合物(III)的方法，这些方法概括起来主要分为两大类，第一类方法是都经过一个内酯中间体然后经过还原开环和再环合制备(如WO03022853，US20040162340，US6867321，WO2005095410，JOC 2004，69，7822-29，OL，2005，26，5917-20,CN201210552770,CN201210588083)，该类方法基本都采用较长的反应步骤，部分方法中需要用到危险品硝基甲烷，最为关键的是这些方法的立体选择性均较差，大部分都需要通过拆分获得单一的目标异构体，而其副产物(即目标产品的对映体)难以通过简便方法再转化为目标产品，从而导致生产成本高；第二类方法是在二氢呋喃环3-位引入邻二醇的结构片段，再环化制备目标产物(如WO2004033462，WO2012070057，WO2013114382，WO2008055970,WO2004002975,TL,1986,32,3715-18)，这类方法同样存在合成路线长、反应条件苛刻、工业上不易实现以及目标产品(III)的立体选择性差等问题。因此，本发明提供了一种操作简单，路线短，成本低的制备(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法。

发明内容

为了解决现有技术中的合成线路长、操作复杂及成本高的问题，本发明提供了一种制备(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种制备(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇的方法，包括如下合成路线中的步骤b或步骤a～步骤b：

其中的R₁、R₂为甲基、环已基或环戊基，R₃为苄基、THP或MOM。

所述的步骤(a)是以(R)-3-羟基-4-羟基丁醛衍生物(I)为原料，在催化剂作用下立体选择性地与烷基化试剂乙二醇衍生物反应得到中间体(II)，所述的步骤(b)为所述中间体(II)脱除保护基后在酸性条件下环化得(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇。

本发明提供的制备方法中，其步骤(a)所用催化剂选自AMP、四氢吡咯、哌啶、脯氨酸或脯氨酸衍生物、脯氨醇或脯氨醇衍生物；催化剂与(R)-3-羟基-4-羟基丁醛衍生物(I)的摩尔比为0.1:1～2:1。