[发明专利]氘代化合物及其医药用途

说明书

本发明涉及结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：式I中，R1为H，CH₃或氘代甲基(CD₃)；R2为CH₃或CH₂CH₃；R3、R4和R5分别独立地为H或氘(D)；当R1为H或CH₃时，R3、R4和R5必须至少有一个为D。

技术领域

本发明涉及具有镇痛作用的新的氘代N-环丙甲基-去甲东罂粟碱衍生物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐用于制备镇痛类药物的用途。

背景技术

镇痛药是临床上最常用的药品之一。但是强效镇痛药如吗啡，杜冷丁等具有强大的致依赖潜能，长期使用易引起成瘾和耐受；非麻醉性镇痛药虽然没有依赖潜能，但镇痛作用较弱，不足以解除癌症，外伤和手术等病人的重度疼痛。因此，临床需要提供高效安全的镇痛新药。

丁丙喏啡(Buprenorphine)是临床最常用的镇痛及戒毒药物；ADP2为丁丙喏啡类似物，显示出显著高于丁丙喏啡的镇痛活性和镇痛效能(硕士学位论文：丁丙诺啡类似物的合成。1999.6，研究生：吴波；导师：仲伯华)。但是丁丙喏啡及ADP2均具有一定的成瘾性，而且注射给药才有效，限制了其临床应用。丁丙喏啡在临床连续用药，还有便秘的副作用。

本发明的目的是提供口服有效、依赖潜能小的新的丁丙喏啡类似物。

发明内容

本发明提供由结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐：

式I中，R1为H，CH₃或氘代甲基(CD₃)；R2为CH₃或CH₂CH₃；R3、R4和R5分别独立地为H或氘(D)；当R1为H或CH₃时，R3、R4和R5必须至少有一个为D。

本发明提供由结构式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，选自如下结构：

本发明还提供含有式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分，以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。

本发明还提供含有式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，在制备治疗疼痛的药物中的用途。

进一步地，本发明还提供含有式I所代表的化合物及其非毒性药学上可接受的盐，在制备治疗疼痛疾病的药物或制备戒毒药物中的用途。

目标化合物I_1-4和I_8-11可通过以下合成路线来制备：

18，19-二氘代的目标化合物如下制备：

苯环上氘代的化合物可以如下制备：

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。