[发明专利]苯并噻二唑类化合物、其制备方法及用途

说明书

本发明涉及一类如下通式I所示的苯并噻二唑类化合物及其制备方法和用途，该化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物活性，可以作为工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在细胞信号转导过程中的生物学功能关联性，为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及如下通式I所示的苯并噻二唑类化合物及其制备方法和用途，该化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物活性，可以作为工具化合物研究蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在细胞信号转导过程中的生物学功能关联性，为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病提供新的手段。

背景技术

癌症严重威胁人类健康。在众多抗癌药物中，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosinekinases)抑制剂(例如伊马替尼等替尼类药物)存在高选择性、副作用小等特点，成为治疗肿瘤的一线用药。然而，长期用药产生的耐药性问题迫使医药工作者寻找新的治疗方案(例如发现新的治疗靶点、多靶点联合用药)。

作为蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases)的对应面--蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases)在细胞信号转导过程中同样占有极其重要的位置，被认为是开发治疗糖尿病、癌症等重大疾病的潜在靶点。在庞大的蛋白酪氨酸磷酸酶家族中，SHP2是重要成员之一，全身组织细胞中表达，在肿瘤细胞中具有高活性，是个致癌因子。

SHP2作为多种生长因子，例如血小板源性生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞因子(FGF)、白细胞介素-3(IL-3)、白血病抑制因子(LIF)及α-干扰素(INF-α)等的下游信号分子，参与多条信号通路(例如RAS/MARK通路、PI3K/AKT通路、JAK/STAT通路、JNK通路、NF-κB通路、RHO通路、NFAT通路等)，在细胞信息传递过程中起着关键的作用。SHP2易发生突变，能在多种疾病中被检测到，如SHP2的突变率在努南综合征中达到40-50％，在青少年粒细胞白血病(JMML)中达35％，在急性髓系白血病中达6.6％。

近来，人们发现有SHP2在前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和神经胶质瘤等多种实体肿瘤组织中呈现高表达。作为重要的节点分子，SHP2在肿瘤发生、发展的过程中发挥着重要的调控作用，是潜在的抗肿瘤靶点。

越来越多的研究表明，SHP2的激活突变和过分表达可能与肿瘤的发生和转移密切相关，但其在肿瘤中的发生发展、演化和转移中的作用机制尚未明确。因此，发现高选择性的SHP2抑制剂，无论作为发现癌症新的发病机制的工具化合物，还是作为发现抗癌药物的先导化合物，就显得非常关键。然而，抑制剂数量少、缺乏结构多样性是SHP2选择性抑制剂的研究领域存在的明显不足，苯并噻二唑类化合物作为SHP2抑制剂的新的结构类型，可以成为工具化合物研究肿瘤发生、发展的作用机制，进一步成为预防和治疗癌症、代谢与免疫疾病的新手段。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一类苯并噻二唑类化合物，该类新型小分子活性化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物学功能，从而为寻找新的治疗癌症、代谢与免疫疾病等开辟新途径。本发明的另一目的在于提供制备该类化合物的方法以及该类化合物的用途。

本发明一个方面提供下面通式I所示的苯并噻二唑类化合物或其药学上可接受的盐：

其中，