[发明专利]一种3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备方法，它以化合物II为原料，与乙酸溶液和锌粉在加热的条件下反应，得到包含化合物III的反应液，再用碱处理，得到包含化合物IV的处理液，再与氯化氢气体反应，得到3‑氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐。与现有技术相比，本发明制备工艺简单，反应条件温和且成本较低。同时，本发明制备工艺的总收率可达71％。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备方法。

背景技术

膀胱过度活动症是引发膀胱控制问题最常见的原因之一。它产生于在膀胱充盈时逼尿肌不受控制地自发活动而导致发生尿频、尿急及大小便失禁、排尿次数增多的症状。虽然有一些治疗方式可以选择，但是目前大部分还依然是选择抗毒蕈碱药物来治疗膀胱过度活动症。毒蕈碱性受体在人体内广泛分布，目前已知存在五个不同的亚型(M1-M5)。人类膀胱平滑肌包含M2-和M3-毒蕈碱受体亚型，虽然膀胱中主要存在M2-受体，但似乎少量存在的M3-受体才是功能上最重要的，因为它们直接介导逼尿肌的收缩。然而，由于毒蕈碱性受体在人体内广泛分布，除膀胱外的其他脏器的抗胆碱作用会导致剂量限制性副作用：包括口干，便秘，视力模糊，头痛，嗜睡和心动过速。

托特罗定和奥昔布宁的缺乏选择性可能是不同受体亚型配体的不同构象的内部相互作用的结果，因此亚型选择性配体，其识别受体亚型的不同区域和功能，提高开发更理想药物的可能性。将3-氮杂双环[3.1.0]己烷作为关键片段替代托特罗定和奥昔布宁中链状胺的部分，有助于我们对抗毒蕈碱药物的构型限制的研究。

关于3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐，Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters.15(2005)2093–2096已经报道的工艺路线如下：

溶剂和试剂：(a)NaH，甲苯；(b)15％a.q.NaOH，5h；(c)SOCl₂，1h，回流；(d)苄胺，加热；(e)氢化铝锂，回流，5h；(f)i)H₂，Pd/C；ii)HCl。

此工艺路线较长，需6步反应制得3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(I)，且需使用四氢铝锂、钯炭、氢气等危险试剂，对生产设备的要求较高，且总收率较低。

此外，J.Med.Chem.2005,48,5009-5024报道了化合物ii的合成方法：

溶剂和试剂：(a)CHBr₃，aq NaOH，CH₂Cl₂，BnEt₃NCl，该步反应报道收率仅50％。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种工艺路线短，操作方便，环境友好，原材料市场供应充足，收率高且适于放大生产的3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的工艺方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

(a)以化合物II作为原料，与乙酸和锌粉在溶剂中，加热的条件下反应，得到包含化合物III的反应液；

(b)将上述包含化合物III的反应液用碱处理，得到包含化合物IV的处理液；

(c)将上述包含化合物IV的处理液，与氯化氢气体反应，得到3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(化合物I)；