[发明专利]一种糠酸莫米松的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制造领域，具体涉及一种糠酸莫米松的制备方法。

背景技术

糠酸莫米松为一合成的糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏等作用，其特点表现在作用强度增加而副作用不成比例地增加，且每天仅使用一次。糠酸莫米松是一种原料药，针对不同病情，可以制备成不同剂型，糠酸莫米松乳膏对如神经性皮炎、湿疹、异位性皮炎、脂溢性皮炎及银屑病等引起的皮肤炎症和皮肤瘙痒有良好的治疗效果；糠酸莫米松凝胶具有抗炎、抗过敏、止痒及减少渗出作用，对湿疹﹑神经性皮炎﹑异位性皮炎及皮肤瘙痒症有良好的治疗效果；糠酸莫米松鼻喷雾剂对于成人、青少年和3至11岁儿童季节性或常年性鼻炎的治疗，季节性过敏性鼻炎症状的患者的预防治疗有良好的效果。因此，市场前景很好，但现有糠酸莫米松的制备方法存在杂质多、收率低、成本高等问题。

如中国专利CN201510996544.2公开了一种合成糠酸莫米松的方法，该方法以9β，11β-环氧-17α,21-乙酰氧基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮为起始原料，反应如下：

该方法有效解决了原工艺路线长、反应体系复杂、耗时长等不足，但本公司生产该产品以9β,11β-环氧-17α,21-乙酰氧基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮为起始原料，成本较高。

本公司发明人经大量试验研究，发现以21-氯-17α-羟基-9β,11β-环氧-16α-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮作为起始原料，能制备21-氯-17α-羟基-9β,11β-环氧-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮化合物，该化合物经进一步合成，能制备成糠酸莫米松。目前，该合成路线在国内外尚未见相关报道。

以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。

发明内容

本发明的目的在于提出一种对发酵菌种毒性低、收率高、杂质少、生产成本低的糠酸莫米松的制备方法，以解决上述现有技术存在的对发酵菌种毒性高、收率低、杂质多、生产成本高的问题。

一种糠酸莫米松的制备方法，具体技术方案如下：

一种糠酸莫米松的制备方法，以化合物Ⅰ为起始原料，包括以下步骤：

S1：发酵脱氢，化学反应式为：

S2：糠酰化，化学反应式为：

S3：开环，化学反应式为：

进一步地，所述的糠酸莫米松的制备方法，所述S1发酵脱氢步骤为：以化合物体Ⅰ作为原料配置发酵培养基，在发酵培养基中接入诺卡氏菌种，培养转化，提取，纯化，即得化合物Ⅱ。

再进一步地，所述的糠酸莫米松的制备方法，所述发酵培养基包含有溶解或分散在水中的如下物质：

所述发酵培养基的pH值为6.5-8.5。

再进一步地，所述的糠酸莫米松的制备方法，所述发酵培养基还包含有溶解或分散在水中的第一催化剂，所述第一催化剂为硫酸盐。

更进一步地，所述的糠酸莫米松的制备方法，所述硫酸盐为硫酸锌、硫酸镁、硫酸铜的一种或两种以上组合；所述硫酸盐用量为化合物Ⅰ重量的0.01％-0.05％。

再进一步地，所述的糠酸莫米松的制备方法，所述提取步骤包括：将培养转化后得到的诺卡氏菌种灭活，灭活后加入三氯甲烷，65℃加热回流搅拌萃取20-40min，静置，分出三氯甲烷层，同样的方法再萃取两次，合并三氯甲烷层，减压浓缩至干，得到化合物Ⅱ粗品。

再进一步地，所述的糠酸莫米松的制备方法，所述纯化步骤包括：将所述化合物Ⅱ粗品加低级芳香烃加热回流20-40min，-5-0℃冷冻2h，过滤，干燥，即得。

再进一步地，所述的糠酸莫米松的制备方法，所述糠酰化步骤为：化合物Ⅱ在糠酰化溶剂中，加入有机碱，在第二催化剂作用下，与糠酰氯反应，得到化合物Ⅲ。

再进一步地，所述的糠酸莫米松的制备方法，所述的糠酰化溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、低级芳香烃中的一种或两种以上组合；所述有机碱为4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、DBU的一种或两种以上组合；所述第二催化剂为氯化锂、氯化钙、氯化镁中的一种或两种以上组合；所述糠酰化反应的反应温度为0-50℃。