[发明专利]一种氨曲南母核的合成方法

说明书

本发明是一种氨曲南母核的合成方法，所述方法以氨基磺酸和溴乙酸乙酯为起始原料通过手性辅基的诱导2+2加成反应生成氨曲南母核。该方法具有原料廉价，收率高的优点，并且不使用高危化学品氯磺酸。

技术领域

本发明属于药物化学领域。

背景技术

氨曲南(又称氨噻酸单胺菌素，噻肟单酰胺菌素，菌克单)为全合成的单环β内酰胺抗生素。其抗菌谱主要包括革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、克雷白杆菌、沙雷杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、淋球菌等。临床药用主要用于敏感的革兰氏阴性菌所致呼吸道、肺部感染、尿路感染、腹腔感染、骨和关节感染、皮肤和软组织炎症及妇科感染、及淋病等。因其可进入脑脊液，可用于脑膜炎。氨曲南是第一个应用于临床的单环β内酰胺类抗生素药品，该产品副作用少，是第一个全化学合成青霉素药物。

氨曲南的化学名称为：[2S-[2a,3b(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧化亚乙基]氨基] 氧代]-2-甲基丙酸

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氨曲南单环母核（化合物1）是生产氨曲南的一个必不可少的中间体

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目前国内工业化的生产化合物1的合成工艺基本上采用了苏氨酸路线，路线如下。该工艺用苏氨酸为起始原料，第一步在甲醇中用氯化亚砜进行酯化，第二步氨解，第三步用二碳酸二叔丁酯进行 BOC保护氨基（也有部分厂家使用CBZ作为保护基），第四步在用甲烷磺酰氯酰化羟基，第五步用氯磺酸进行磺化反应并与丁基硫酸氢胺成盐，第六步进行闭环反应，第七步用甲酸脱保护基，再经重结晶得产品，总收率 24％。该工艺收率偏低，其原因是Boc基在酸性条件下较易脱掉，氨基暴露后在随后的磺化反应中会形成副产物，导致收率低，产品质量差。并且在过程生产中使用了较大量的氯磺酸，存在很多的安全隐患和废水处理压力

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发明内容

本发明的目的是提供一种氨曲南单环母核（化合物1）的合成方法，该方法具有原料廉价，收率高的有优点，并且不使用高危化学品氯磺酸。化合物1结构如下：

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本发明所述氨曲南单环母核的制备方法有以下步骤：第一步溴乙酸乙酯和手性辅基（s）4-苯基噁唑烷酮在钠氢的作用下缩合，不经过分离直接用氢氧化钠水解成化合物2，第二步化合物2在二氯甲烷中和草酰氯反应生成化合物3，第三步，化合3和化合物4在DMF中发生不对称2+2环合反应得到化合物5，第四步化合物5在液氨中在金属锂的作用下得到化合物1。其中化合物4是通过氨基磺酸，乙醛缩二甲醇和三丁基胺反应得到

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步骤1： 将4-苯基噁唑烷酮和溴乙酸乙酯溶于惰性溶剂中，冷却到-10-0℃，然后分批次加入强碱进行缩合，完成缩合以后不分离直接水解生成化合物2。缩合所用的强碱是叔丁醇钾，钠氢，所用溶剂为THF，DMF，乙腈。

步骤2：化合物2在惰性溶剂中用活性试剂将羧基转化为酰氯，所用溶剂是卤代烃，芳烃，烷烃，酯或醚。所用活性试剂为草酰氯。

步骤3 :氨基磺酸，三丁基胺，乙醛缩二甲醇在乙腈中通过加热缩合成化合物4

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步骤4:化合物4和化合物3 在惰性溶剂中发生2+2不对称加成反应生成化合物5。

步骤5： 化合物5在液氨中用金属锂还原除去辅基得到化合物1。

本发明路线简短，收率高，便于工业操作，未使用传统工艺中使用的氯磺酸，减少了环境污染和运输安全隐患，是非常有潜力的一种合成氨曲南母核的新方法。