[发明专利]热敏纳米颗粒制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种热敏脂质体制剂，更特别地涉及一种包含磷脂和表面活性剂的脂质体制剂，其中所述脂质体支持在低于或等于约8℃的温度下长期储存，控制降解物形成以最大化产品效价，并且在温和的较高温度下释放它们的包含物。还描述了制备制剂的方法。

本申请是申请号为201380014896.2(PCT/US2013/026453)、申请日为2013年2月15日、发明名称为“热敏纳米颗粒制剂及其制备方法”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种热敏脂质体制剂，更特别地涉及一种包含磷脂和表面活性剂的脂质体制剂，其中所述脂质体支持在低于或等于约8℃的温度下长期储存，控制降解物形成以最大化产品效价，并且在温和的体温过高(hyperthermic)温度下释放其包含物。还描述了制备制剂的方法。

背景技术

脂质体是由至少一个包封水性内部隔室的脂质双层膜组成。脂质体可以通过膜类型和尺寸表征。小单层囊泡(SUV)具有单层膜且直径通常介于0.02至0.25μm之间；大单层囊泡(LUV)通常大于0.25μm。寡层大囊泡(oligolamellar large vesicle)和多层大囊泡具有多个、通常同心的膜层，并且通常大于0.25μm。具有几个非同心膜的脂质体，即包含在较大囊泡内的几个小囊泡，称为多囊囊泡。

脂质体可以配制成载有治疗剂、药物或其它活性剂，所述治疗剂、药物或其它活性剂包含在水性内部空间(水溶性活性剂)或分布在脂质双层内(水不溶性活性剂)。脂质体也可以结合允许活性剂递送到特定目标位置的抗体或靶分子。将药物包囊在脂质体中(1)降低了药物的毒性，(2)避免了身体的防御，所述防御通常识别外源颗粒并且将它们作为靶标通过肝和脾的网状内皮系统(RES)除去，和(3)使该药物载体靶向于作用的治疗位置，并且一旦到达该位置，快速释放药物以便其可以作用于靶组织。进一步，可以通过将聚乙二醇脂质引入到脂质体膜而抑制脂质体被网状内皮系统(RES)的细胞从血液清除；这些脂质抑制标识供RES摄取的脂质体的蛋白质吸附。

脂质体可以设计为不渗漏的，但是如果该脂质体膜中出现小孔，或者如果该膜变成液体(例如，发生从固相或凝胶相到液相的相变)，或者如果该膜降解或溶解，则变成可渗漏的。这样的渗透性分解可以通过施加电场(电穿孔)或将脂质体暴露于酶或表面活性剂而诱发。另一种方法包括使膜的温度升高至其由凝胶向液相转化温度附近的温度，此时似乎在部分液体和部分固体膜中的相边界区域的孔缺陷能增加水、离子和小分子的跨膜转运。临床上体温升高称为体温过高(Hyperthermia)。该过程用于升高受试者的目标部位的温度，并且如果热敏脂质体可以递送到该目标部位，则该温度升高可以触发脂质体内含物的释放，引起治疗剂在目标部位的选择性递送和释放，如Yatvin等人,Science 204:188(1979)最初描述的。然而，该技术受到其中脂质体的相变温度高于(大于37℃)正常组织温度的条件的限制。