[发明专利]一种沃替西汀杂质的制备方法

说明书

一种沃替西汀杂质的制备方法本发明涉及氢溴酸沃替西汀的一种二聚体杂质及其制备方法，所述方法采用有机溶剂、金属催化剂、有机强碱进行加热反应，后处理得到沃替西汀二聚体杂质。

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，涉及一种氢溴酸沃替西汀杂质[式（I）]的制备方法。

背景技术：

氢溴酸沃替西汀[式（II）]，英文名：Vortioxetine Hydrobromide，商品名：Brintellix，是日本Takeda Pharma（武田）/Lundbeck（灵北）共同研发的一种抗抑郁药物，该药于 2013 年 9 月获得FDA批准，同年10月欧洲药品管理局 (EMA) 下属人用药物委员会 (CHMP) 建议沃替西汀用于治疗重症抑郁颁发欧洲上市许可，于2014 年 1 月正式投放市场。

本发明化合物1,4-双[ 2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪[式（I）]是日本TakedaPharma（武田）/Lundbeck（灵北）共同研发的沃替西汀氢溴酸盐的一种二聚体杂质，我公司在沃替西汀氢溴酸盐项目中研究发现，沃替西汀中含有该化合物，成为沃替西汀氢溴酸盐主要研究杂质之一，为了满足沃替西汀氢溴酸盐质量研究需求，保证临床用药安全性，需要制备纯度较高的本发明化合物作为沃替西汀氢溴酸盐质量研究中的杂质对照品使用。通过对大量的相关文献检索和调研，本发明的化合物的制备方法尚无文献报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种沃替西汀杂质的制备方法。根据结构特性和理论分析，该化合物可以定向合成的方法来制备本发明化合物。

本发明通过大量的实验研究，最终确定以沃替西汀为原料，经过偶联和成盐反应，再分离纯化的方法制备了1,4-双[ 2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基]哌嗪。

本发明沃替西汀杂质的合成路线如下：

步骤如下：

化合物2和化合物3在醋酸钯和催化剂配体进行偶联反应,DMSO做溶剂，叔丁醇钠做碱，其中化合物2:化合物3的摩尔比为 =1：0.5-5；反应温度50℃-180℃，反应时间0.5-20小时；反应在搅拌下进行，搅拌速度50～1000转/分钟，反应完毕，停止加热，降温，机械搅拌析晶0.5-4小时，干燥得沃替西汀杂质式（I）。

本发明最优选的制备方法在实施例中。

本发明的催化剂是经过筛选得来的，分别使用了碘化亚铜、醋酸钯、二氯化钯作为催化剂合成沃替西汀杂质，制备方法和原料的摩尔比同实施例1。

使用碘化亚铜作为催化剂，无法得到沃替西汀杂质式（I）。

使用二氯化钯作为催化剂，收率： 5%，纯度：86%。

通过实验证明，碘化亚铜作为催化剂反应得不到沃替西汀杂质，二氯化钯作为催化剂反应得到沃替西汀杂质收率极低，用醋酸钯和Ruphos作为催化剂反应得到的沃替西汀杂质好。

具体实施方式：

通过以下实施例对本发明作进一步说明，但不作为本发明的限制。

实施例1：沃替西汀杂质的制备方法

将干燥好无水的250ml三口圆底烧瓶在氮气氛围下，安装机械搅拌、球形冷凝管、温度计（0-200℃）、外加油浴，依次加入化合物2（2.00g 0.0067mol）、化合物3（2.16g0.0073mol）、醋酸钯（0.02g 0.01eq）、Ruphos（0.07g 0.02eq），叔丁醇钠（0.78g0.008mol）,DMSO（6ml）磁力搅拌（搅拌速度：450转/分钟），氮气保护反应全过程，油浴缓慢升温至内温120℃反应，计时保温搅拌反应20小时，用TLC监控反应液（TLC系统:硅胶GF254薄层板,展开剂，乙酸乙酯：石油醚=1：5），反应完毕，停止加热，撤除油浴，室温搅拌自然降至内温为室温，加入二氯甲烷40ml，纯化水40ml，搅拌，反应液倒入分液漏斗，静置分层，分出水相，有机相用纯化水10mlⅩ4次洗涤，得有机相，旋干溶剂，残余物加入甲苯5ml和正庚烷20ml混合溶液，然后降温至20℃析晶4-5小时，析晶完全，过滤，抽干，滤饼用正庚烷5mlⅩ4次淋洗，抽干，得湿品，常压干燥箱干燥8小时，得粗品：3.80克，把粗品加入甲苯8ml，搅拌，升温至60℃，固体溶清，加入活性炭0.1克，保温0.5小时，趁热过滤，抽干，滤液将温至20℃，加入正庚烷40ml，保温20℃析晶2小时，析晶完全，过滤，抽干，滤饼用正庚烷5mlⅩ4次淋洗，抽干，得湿品，45℃常压干燥箱干燥12小时，得沃替西汀式（I）杂质：3.20克，收率：82.3%，纯度：98.8%。