[发明专利]双氢青蒿素的应用、抑制药物及其应用

说明书

技术领域

本发明属医药领域，具体涉及抗疟药物—双氢青蒿素(DHA)在抑制STAT3异常激活药物中的应用。同时，本发明还涉及一种含有该双氢青蒿素的抑制药物，以及该抑制药物的应用。

背景技术

DHA是抗疟中药青蒿素的重要衍生物和主要活性成分，其药效是其他青蒿素类衍生物的3～5倍。DHA和青蒿素由著名药学家屠呦呦教授所发现并由此获得了2015年的诺贝尔生理医学奖，两者已被用于治疗多种疟疾尤其是恶性疟疾、耐药疟疾和脑型疟疾并取得了良好效果，被认为是治疗疟疾的一线药物。在体内，青蒿素及其衍生物迅速转变成DHA后才能发挥抗疟活性，分子结构中的过氧化物键是DHA消灭疟原虫的关键所在。在肝胆小管内，DHA被UDP-葡糖醛酸基转移酶葡糖醛酸化，然后经胆总管排入小肠内，经过多次肝肠循环最终通过尿液和粪便排出体外。其分布特点是脾脏中浓度最高，其次为肾脏、肾上腺和肝脏。研究发现，除了抗疟和抗血吸虫病，DHA还有调节炎症反应、改善红斑狼疮、抗菌和抗病毒等多重药效。

众多研究已经证实，STAT3(Signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)对肿瘤的发生发展有重要的促进作用。生理状态下，单体的STAT3位于细胞质内，且无活性，需要磷酸化激活发挥效应。STAT3分子有Tyr 705和Ser 727两个磷酸化激活位点，Tyr 705为STAT3二聚化、核转位和结合DNA的关键位点；Ser 727则为ERK1/2和JNK等激活STAT3的位点。Jak2、EGFR和SRC等通过受体/非受体激活途径激活单体STAT3，二聚化形成同源或异源二聚体，进入胞核内与特定靶基因结合激活转录，调控下游蛋白的表达。正常组织内，STAT3的激活迅速而短暂，在肿瘤细胞内，STAT3则持续被激活。激活的STAT3不仅促进正常细胞恶变、肿瘤血管生成和癌细胞迁移，而且维持乳腺癌和头颈部肿瘤细胞(HNSCC)等肿瘤干细胞的“干细胞”特性。肺癌、肝癌、头颈鳞癌、乳腺癌、前列腺癌和白血病等均发现了高表达的、激活的STAT3，其发生率在肝癌、肺癌和乳腺癌中大于50％，而在HNSCC细胞则高达95％以上。众多研究结果提示，STAT3的激活是正常细胞恶变的必需条件，是维持肿瘤细胞及其干细胞特性的必需条件，是维持肿瘤细胞增殖生长的必需条件，是其他一些癌基因激活的必需条件。此外，STAT3对肿瘤细胞产生放疗和化疗抵抗也有重要促进作用，如用抑制剂或Decoy寡核苷酸阻断其激活则能逆转这种放化疗抵抗。

许多因素可以激活STAT3，如SRC、EGFR、IL-6、IL-10、CXCL12和COX-2等蛋白和因子能直接或间接激活STAT3，而在低氧等环境时，同样可以活化STAT3。由于STAT3是许多信号通路的交汇点和共用信号蛋白，因此，除了肿瘤，其还与多种疾病密切相关。IL-6等炎症因子激活STAT3释放发热物质或影响免疫细胞进而导致急性炎症。STAT3能靶向调控血管内皮生长因子(VEGF)的表达，故其对心脏和血管疾病的发生发展有重要影响，且是扩张性心肌病进展加重的必要条件。研究还发现，STAT3激活后可以加重系统性红斑狼疮的临床症状，并加重类风湿性关节炎的炎症表现，导致病情的加重。此外，STAT3的自身状态还与克罗恩病和溃疡性结肠炎的发生有关，且促进溃疡性结肠炎向恶性肿瘤转变。

在肿瘤细胞及炎症组织中STAT3被持续激活，将其阻断能逆转疾病的发生发展和转归。目前，已开发了多种直接和间接抑制剂阻断STAT3的激活。直接抑制剂包括Stattic、S3I-1757和BP-1-102等，此类抑制剂与STAT3分子结合，使之不能发挥激活功能；间接抑制剂则通过调控SRC、EGFR和Jak2等蛋白间接抑制STAT3激活，AG490、AZD1480、葫芦素B和姜黄素等属于间接抑制剂。尽管上述抑制剂显著的抗癌效果，但由于稳定性、水溶性和毒副作用等原因，只有极少数抑制剂用于动物实验及临床试验研究。

发明内容

本发明目的是提供一种抗疟常用药物—双氢青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)在抑制STAT3异常激活中的应用。

双氢青蒿素用于抑制STAT3异常激活，所述双氢青蒿素的分子式如下：

相较其他STAT3抑制剂，来源于植物的DHA已经可以大规模合成，药物成本相对较低，对降低治疗费用及医疗负担、提高药物治疗的经济性有很大的帮助。