[发明专利]可直接压片的δ－甘露糖醇的制备方法

说明书

本申请是中国专利申请201180060934.9的分案申请。

本发明涉及一种δ－型的含量超过90％、尤其是超过95％的可直接压片的甘露糖醇的制备方法。

在制备片剂时可以使用D-甘露糖醇作为有效成分的载体材料。为此，为了使D-甘露糖醇对于压片工艺是可操作的并同时使有效成分结合成为可能，通常经多个工艺步骤将D-甘露糖醇转换成粒料。在这里，通过中间控制(Zwischenkontrollen)实现可控地工艺过程。

从US3145146A中已知一种喷雾干燥法，通过这种方法获得微粒形式的、平均直径为5～150μm的甘露糖醇。将甘露糖醇溶液通过喷射到热气流中被喷雾干燥。通过适当的措施分离获得的粒子。

也已知在流化床中制粒来制备粒料形式的D-甘露糖醇，其中工艺空气流流经特殊形状的迎流板并且如此地由固体的起始原料中生成一个流化层。喷射液通过喷嘴系统精细分散地进入流化室。旋起的粒子被润湿，表面溶解，并且粒子粘附在一起并且在把粒子携带至流化床出口的空气流内干燥。在流化床的末端持续地提取固体。同时，在入口处较少量的床通过再循环的固体形成，喷射液精细分布其上。过滤系统导致没有粉尘离开流化床和只在出口处提取具有最小粒径的粒料粒子。在这种流化床内也形成形状大小不一无规则的固体粒子。相应的设备由不同的制造商销售。

通常，在制备粒料形式的甘露糖醇之后，还有一个方法步骤用于获得粒径分布均匀的粒料。该方法步骤可以既包括研磨粒料也包括筛分(分级)粒料。在使用甘露糖醇作为药物有效成分的载体材料的情况下，对于技术人员来说在制备中每一个附加的方法步骤都是会将不希望的杂质带入产品之中的可能的危险。

从文献中已知，D-甘露糖醇能够以多晶的晶体形式形存在，更确切说是以α-形式、β-形式和δ-形式存在。这里所使用的定义和表征与在：Walter Levy，L.；A-cad.Sc.Paris,t.267系列C，1779，(1968)中给出的通过X射线结构分析的多晶形式酚类(X射线衍射图样)相符合。尽管根据贮存时间和环境条件可以转换成其它的形式，但β-形式仍然是最稳定的形式。因此，对于商业应用而言，期望能够基于其稳定性在制备过程中直接获得β-形式的甘露糖醇，因为在这种情况下贮存对产品特性影响最低。为了在制备药物配制剂中使有效成分保持均匀分布，尤其是在粉末状配制剂中，期望有效成分能够牢固地结合入载体材料(赋形剂)内。

对粉末状的D-甘露糖醇的压片特性而言重要的是一方面以哪种多晶形式存在和另一方面单个粒子的颗粒结构是以哪种方式构成。

在WO 97/38960 A1中记载，可以通过使粉末状的D-甘露糖醇部分地或完全地从δ-形式转变成β-形式来得到改善的压片特性。可以通过有目的地利用极性的可溶于水的溶剂或用水浸润并随后干燥粉末的粒子表面而造成从δ-形式转变成β-形式。所形成的β-甘露糖醇百分比含量与使用的溶剂量和干燥过程的持续时间有关。因此，通常在产品中存在由δ-形式和β-形式组成的混合物。

这种方法的缺点是，转换是作为一个附加的方法步骤连接在原本的粉末制备之后，干燥时间需要至少8小时，其中必须持续地向设备输送热能，并且至今还未知有针对性的控制手段以获得具有特别高含量的δ-形式的甘露糖醇。

因此，本发明的任务是提供一种方法，该方法执行简单并且通过该方法可以在一个工作步骤中制备粒料形式的δ-型的可直接压片的甘露糖醇。

该任务通过一种制备δ-型含量超过90％的可直接压片的甘露糖醇的方法来解决，其特征在于：

a)在第一步骤中，汇聚作为离析物的D-甘露糖醇水溶液、喷射气体、粉末状的δ-甘露糖醇和热气。

b)将生成的细颗粒粒料落入流化床或沸腾床内、将其接收、流化和进一步输送。

所生成的粒料状产品的一部分可以回导到工艺之中。当其中存在超过90％的δ-形式时，所形成产品的这种回送特别有利。

在本方法开始时所导入的δ-型的含量超过90％的甘露糖醇可以源自通过结晶的传统的δ-甘露糖醇制备过程，但是其中应关注可通过研磨和筛分得以保持的小粒度。只有当在设备内达到平衡(其中在本方法中持续地获得δ-型的含量超过90％的甘露糖醇时)之后，粒度的作用才退居次要地位。

在本方法的一个特别的实施方式中，可以在一个或多个制粒步骤中用其他液体介质喷射生成的粒料，将其干燥和在流化床中进一步输送。

使用纯度>90％、优选>95％的D-甘露糖醇制备甘露糖醇溶液。特别优选使用纯度>98％的D-甘露糖醇。