[发明专利]氘取代3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸衍生物及其药物组合物、药物制剂和用途

说明书

本发明提供了氘取代3‑(甲磺酰基)‑L‑苯丙氨酸衍生物及其药物组合物、药物制剂和用途，所述氘取代3‑(甲磺酰基)‑L‑苯丙氨酸衍生物具有式Ⅰ所示结构。本发明化合物及其衍生物具有良好的LFA‑1拮抗活性和优异药效学性能，以及较低的毒性。其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁各自独立地为氢或氘，且至少含有一个氘；其中R为氢。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种3-(甲磺酰基)-L-苯丙氨酸衍生物的氘代产物及其衍生物、含有此类化合物的药物组合物或制剂及其在制备治疗眼病的药物中的用途。

背景技术

干眼症(dry eye)或称之为角结膜干燥症(KCS)，是指由不同原因造成异常的泪液质或量或异常的动力学，从而使得泪膜稳定性下降，同时存在眼部感觉不适和(或)眼表组织病变特征的多种疾病。

干眼症常见的症状包括眼睛干涩、畏光、眼痒、易疲倦、畏风、对外界刺激敏感、有痛灼热感、分泌物黏稠、有异物感；甚至有时会因为眼睛太干，使得基本泪液不足，同时刺激反射性泪液分泌，造成经常性流泪；严重时眼睛充血、红肿、角质化、或者角膜上皮破皮而有丝状物黏附，从而有可能造成角结膜病变，最终影响视力。

干眼症是目前最为常见的眼表疾病，随着网络化进程的不断加快，患病率呈现日益增加的趋势。全球有数以百万计的人群受干眼病的困扰从而引起视力减退并引发其他症状，中国的发病率约为33％(Chan,Dry Eye:A Practical Approach,2015,Springer；Jieet al.,Eye 23,688–693,2009)。

干眼病的诱因很多，可能由泪液产生所造成，泪液产生过度不足或泪液过度蒸发都有可能导致干眼病(Tomlinson,Epidemiology of Dry Eye Disease,Chapter 1 in“DryEye Disease:The Clinicians Guide to Diagnosis and Treatment,”Thieme,Eds:Asbell,PA and Lemp MA,2011)。

对于治疗严重角膜炎的干眼病患者仍面临着一定的困难和挑战，目前主要采用的是使用人工泪液的治疗方法。

由于人们生活水平的不断提高，不良的饮食及生活习惯使得全球糖尿病的发病率快速增加，糖尿病患者日益增多，近年来，这种趋势在中国尤为明显。炎症性眼病在由糖尿病引起的视网膜病变中是常见病例，全球有1亿多该病患者深受其害，严重时可以导致患者毁灭性的视力减退甚至失明(Yau et al.,Global Prevalence and Major Risk Factorsof Diabetic Retinopathy,Diabetes Care,35:556–564,2012)。