[发明专利]皮考啉腙酸衍生物双氧钒（V）配合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及金属配合物，具体涉及一种皮考啉腙酸衍生物双氧钒(V)配合物及其制备方法和应用。

背景技术

蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)是生物体内细胞信号转导过程中发挥重要作用的一类酶，它能够特异性去除蛋白酪氨酸残基上的磷酸基团，从而广泛影响细胞生长、分化、迁移、凋亡和免疫应答等过程。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是第一个被发现和纯化的PTP酶，它通过对胰岛素受体及其底物的酪氨酸残基去磷酸化，从而对胰岛素信号转导过程进行负调控。研究表明敲除PTP1B基因的小鼠对胰岛素的敏感性和葡萄糖的耐受性都明显增强并且正常生长。目前PTP1B被公认为是研发治疗Ⅱ型糖尿病药物的作用靶点。因此，寻找与PTP1B进行特异性结合和作用的小分子，研究小分子和PTP1B相互作用，则成为研发以PTP1B为靶点的新药的基础。

钒配合物具有类胰岛素的作用，并且已经在糖尿病的治疗中表现出了一定的效果。研究表明钒配合物的类胰岛素作用与其对PTP1B的抑制有关。目前除BMOV外，一些氧钒配合物也具有类胰岛素性质，但是配位形式为VO2(NNO)的配合物类胰岛素性质报道较少，并且对于双氧钒配合物对细胞内PTP1B活性的抑制的研究很少，所以我们制备并研究了基于PTP1B靶点的具有类胰岛素性质的皮考啉腙酸衍生物双氧钒(V)配合物，为糖尿病的治疗提供了一种新的药物开发途径。

发明内容

本发明的目的在于提供一种皮考啉腙酸衍生物双氧钒(V)配合物及其制备方法，以及作为一

种PTP1B选择性抑制剂和在制备抗糖尿病药物中的应用。

本发明提供的一种皮考啉腙酸衍生物双氧钒(V)配合物，分子式为：VO₂(HPPCH)，其中H₂PPCH为N'-皮考啉基皮考啉腙酸(N'-picolinoylpicolino-hydrazonic acid),该配合物结构式为：

本发明提供的一种皮考啉腙酸衍生物双氧钒(V)配合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将VOSO₄溶解于蒸馏水中，将上述溶液滴加到N'-(吡啶-2-亚甲基)吡啶甲酰肼的甲醇溶液中，VOSO₄与N'-(吡啶-2-亚甲基)吡啶甲酰肼的摩尔比为1-2:1，优选2:1；

(2)室温搅拌8-10小时，过滤，得到红棕色滤液，室温缓慢挥发，3天后有红棕色块状晶体析出。

本发明制备的皮考啉腙酸衍生物双氧钒(V)配合物的晶体属于单斜晶系，空间群为P2₁/c，晶胞参数为：α＝90.00°，β＝109.44(3)°,γ＝90.00°。

X射线粉末衍射证实该配合物晶体样品均一稳定。电喷雾质谱表明该配合物在溶液中能够稳定存在，其组分与固体一致。半数抑制浓度(IC₅₀)测定证明该配合物能够高效且选择性地抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B的活性，蛋白免疫印迹实验表明该配合物能够强烈地增强人肝癌细胞(HepG2)内PTP1B底物的磷酸化水平，从而证明该配合物能够有效抑制人肝癌细胞(HepG2)内PTP1B的活性。细胞毒性实验表明该配合物的细胞毒性低于VOSO₄。因此，本发明的配合物不仅可用作高效低毒的蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制剂，而且可以在制备抗糖尿病药物中应用。

本发明的优点和效果：

本发明的配合物生产成本较低，合成方法简单，过程易控制，配合物稳定，晶体易得，产率高，能够强烈抑制人肝癌细胞(HepG2)内的蛋白酪氨酸磷酸酶1B的活性，具有比VOSO₄更优越的抑制细胞内蛋白酪氨酸磷酸酶1B的活性的性能，且细胞毒性小于VOSO₄，为糖尿病治疗提供了一种新的药物开发途径。

附图说明

图1本发明配合物VO₂(HPPCH)的晶体结构图。

图2本发明配合物VO₂(HPPCH)在298K的X射线粉末衍射图(实验及模拟图)。

图3本发明配合物VO₂(HPPCH)的电喷雾质谱图。

图4本发明配合物VO₂(HPPCH)抑制PTPs活性的IC₅₀值测定曲线。

图5本发明配合物VO₂(HPPCH)、VOSO₄、配体对人肝癌细胞(HepG2)内PTP1B底物的影响。