[发明专利]2‑取代‑4‑卤‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯[3,4‑c]吡啶‑1‑酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种吡啶并吡咯酮类衍生物的制备方法。

背景技术

吡啶并吡咯酮类衍生物具有对阻滞TTX-S钠离子通道的能力，在治疗由钠离子通道动作电位异常而引起的疾病，尤其是治疗疼痛方面的疾病，有着重要的运用价值。

专利WO2011083316报道了一种合成2-取代-4-氟-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的方法。以2-氟异烟酸为起始原料，在低温下发生甲酰化反应制得2-氟-3-甲酰基异烟酸；与伯胺进行还原胺化反应，再加热反应体系促使分子内关环得到目标产物。该路线的特点是步骤短、原料易得。其缺点是收率低，其中甲酰化反应转化率仅为25％；操作难度高、纯化困难等。因此该路线仅适合实验室研究，不宜大规模放大。具体工艺路线如下：

专利WO20130161312，US20150203500和US9249148分别采用了如下较为温和的路线合成2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮。以2-卤-3-甲基异烟酸甲酯(或乙酯)为起始原料，2-位甲基经溴代之后与各类不同取代胺发生烷基化反应，生成2-卤-3-取代氨甲基异烟酸甲酯(或乙酯)，加热条件下再发生分子内关环制得目标产物。该反应条件温和、操作简便、收率较高。但是存在的主要问题是起始原料(2-氟-3-甲基-异烟酸或者其对应的酯)价格昂贵，因此不适合商业化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种操作简单、原料易得、工艺稳定性好、收率高和环境友好的2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的制备方法。

为了达到上述目的，本发明的一种2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的制备方法，其合成路线如下：

第一步：2-卤异烟酰氯的合成

将2-卤异烟酸溶解在甲苯中，在冰水浴搅拌下滴加二氯亚砜；滴加完毕后撤去冰水浴，改用油浴设置温度50-70℃，加热0.5-1.5小时后升温至回流1-3小时；反应完全后旋蒸除去溶剂，得到红棕色油状物2-卤异烟酰氯；

第二步：N-取代-2-卤异烟酰胺的合成

将取代胺盐酸盐溶解在THF和水中，在冰水浴搅拌下缓慢加入K₂CO₃；将第一步得到的2-卤异烟酰氯缓慢加入到上述混合液中，撤去冰水浴，室温反应1-3小时；反应完全后，将体系中和、萃取、洗涤、干燥、过滤旋干、洗涤，得淡黄色固体N-取代-2-卤异烟酰胺；

第三步：2-取代-4-卤-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的合成

干燥的反应容器抽真空换氩气，加入新蒸无水的二异丙胺，新蒸无水的THF，在冰盐水浴搅拌下缓慢滴加正丁基锂的THF溶液；在0℃反应0.5-1.5小时，换干冰丙酮浴，10-20分钟后加入第二步得到的N-取代-2-卤异烟酰胺，在-78℃反应0.5-1.5小时，加入DMF，-78℃继续反应0.5-1.5小时；反应完全后，体系经淬灭、萃取、洗涤、干燥、过滤旋干溶剂、淋洗过柱得淡黄色固体2-取代-4-卤-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮；

第四步：2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的合成

将第三步得到的2-取代-4-卤-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮溶解在DCM中，在冰水浴搅拌下滴加三氟乙酸，再加入三乙基硅烷，撤去冰水浴，室温搅拌过夜；反应完全后，体系经中和、萃取、干燥、过滤旋干溶剂、淋洗过柱得白色固体2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮。

作为优选，第一步中2-卤异烟酸与二氯亚砜的摩尔比为1:(3-8)；作为进一步优选，2-卤异烟酸与二氯亚砜的摩尔比为1:5。

作为优选，第一步中油浴设置温度60℃，加热1小时后升温回流2小时。

作为优选，第二步中取代胺盐酸盐、K₂CO₃、2-卤异烟酰氯三者的摩尔比为1:(0.5-3):(0.1-1.0)；作为进一步优选，取代胺盐酸盐、K₂CO₃、2-卤异烟酰氯三者的摩尔比为1:1：0.4

作为优选，第二步中室温反应2小时。