[发明专利]糖基化生长抑素类似物123/131I-Gluc-KE108及制备方法

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及一种^123/131I标记的新型糖基化生长抑素类似物^123/131I‑Gluc‑KE108及制备方法。所述^123/131I标记的新型糖基化生长抑素类似物^123/131I‑Gluc‑KE108通过如下步骤制备得到：(S1)新型糖基化生长抑素类似物Gluc‑KE108的合成；(S2)Gluc‑KE108的^123/131I标记。其中，步骤(S1)又包括(S1‑1)氨基酸的缩合；(S1‑2)多肽的脱Dde；(S1‑3)多肽从树脂上切除；(S1‑4)多肽的环化；(S1‑5)多肽的酸解和中间体的纯化；(S1‑6)多肽的糖基化及其纯化。而在步骤(S2)中，采用Iodogen法或者氯胺‑T法对Gluc‑KE108进行^123/131I标记。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种^123/131I标记的新型糖基化生长抑素类似物^123/131I-Gluc-KE108及制备方法。

背景技术

神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine Tumor，NETs)是起源于不同神经内分泌器官的一组异质性肿瘤，包括从具有良好预后的经典类癌到高度恶性的未分化神经内分泌癌的广泛谱系，其中85％来自于消化道，10％源于肺，尚可见于喉、胸腺、肾上腺、卵巢、皮肤、前列腺等部位。近年来NETs的发病率不断升高，对其进行早诊断早治疗是能否治愈这一疾病的关键。研究表明高达94％的NETs细胞表面有生长抑素受体(Somatostatin receptor，SSTR)的高表达，甚至一些低分化的肿瘤细胞表面也有SSTR的表达。SSTR有5种受体亚型(SSTR1～SSTR5)，SSTR2分为SSTR2A和SSTR2B，均为G蛋白偶联受体。不同肿瘤细胞表面有不同的SSTR亚型的表达，同一种类的肿瘤也有不同的SSTR亚型的表达。前列腺癌和肉瘤细胞表面SSTR1高表达，神经胶质瘤、淋巴瘤、嗜铬细胞瘤和小细胞肺癌细胞SSTR2高表达，大多数非活性垂体瘤中SSTR3高表达，胃肠胰腺神经内分泌瘤、胃癌、室管膜瘤SSTR1和SSTR2的一种或两种同时高表达。

生长抑素(Somatostatin，SMS或SST)是一种具有广泛生理学功能的内源性调节肽。天然生长抑素对生长抑素受体的五种亚型都有很好的亲和力，但在体内不稳定，用于分子显像时生物半衰期仅为2～3min，限制了其临床应用和发展。为了改善天然生长抑素的体内药代动力学特性，延长体内生物半衰期，对天然生长抑素结构进行修饰得到一系列的生长抑素类似物，如Octreotide、Lanreotide、Vapreotide、Pasireotide、KE108等。生长抑素及其类似物与SSTR不同亚型的亲和力各不相同。

放射性核素标记的生长抑素类似物可与NETs细胞表面的SSTR特异性结合，因此可用此类标记物作为分子探针或治疗药物对NETs进行早期诊断和靶向治疗。目前临床常用的NETs分子探针有一定的局限性，如对前列腺癌、肉瘤和非活性垂体瘤等无SSTR2和SSTR5表达的NETs不具有靶向性，对一些胃肠胰腺神经内分泌瘤的诊断也有很高的假阴性。因此，开发对SSTR不同亚型具有广谱性的诊断药物具有非常重要的意义。研究表明糖基化作用可改善标记物的体内药代动力学特性，增加水溶性，降低肝胆摄取，提高标记物对肿瘤的靶向性。

KE108(Tyr⁰-cyclo-[D-Dab-Arg-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe])是一种对SSTR五种亚型 都有高亲和力的生长抑素类似物，对SSTR阳性肿瘤具有广谱性，并且在体内稳定。而不同种类的NETs细胞中SSTR表达类型不同，有些NETs细胞上有不止一种的SSTR亚型表达。以KE108作为靶向分子用于NETs的诊断具有广谱性，有望降低诊断的假阴性率，提高准确度。当用于一有种以上SSTR亚型表达肿瘤的诊断时有望增加靶向分子在肿瘤中的摄取，提高诊断的灵敏度。KE108作为靶向分子尤其适用于SSTR2和SSTR5没有表达的肿瘤：如前列腺癌、肉瘤、非活性垂体瘤等的诊断。