[发明专利]取代全氢吡咯并[3;4-c]吡咯衍生物及其用途

说明书

本申请涉及新型(2‑苯基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑基)甲基取代的全氢吡咯并[3,4‑c]吡咯衍生物、其制备方法、其独自或以组合方式用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制造治疗和/或预防疾病，尤其是治疗和/或预防呼吸障碍，包括睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的药剂的用途。

本申请涉及新型(2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基取代的全氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物、其制备方法、其独自或以组合方式用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制造治疗和/或预防疾病，尤其是治疗和/或预防呼吸障碍，包括睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的药剂的用途。

钾通道是参与大量不同的生理过程的几乎无处不在的膜蛋白。这也包括膜电位和神经元和肌细胞的电兴奋性的调节。钾通道分成三大类，其中跨膜结构域的数量不同（2、4或6）。其中两个成孔结构域的两侧是四个跨膜结构域的钾通道类别被称作K2P通道。在功能上，K2P通道以基本与时间和电压无关的方式介导K⁺背景电流，并且对静息膜电位维持的贡献至关重要。K2P通道家族包括15个成员，它们基于序列、结构和功能的相似性分成6个亚族：TWIK、TREK、TASK、TALK、THIK和TRESK。

特别感兴趣的是TASK（TWIK相关酸敏感K⁺通道）亚族的TASK-1（KCNK3或K2P3.1）和TASK-3（KCNK9或K2P9.1）。在功能上，这些通道的特征在于，在电压无关性动力学的维持过程中，“泄漏”或“背景”电流流经它们，其中它们通过提高或降低活性而响应许多生理和病理影响。TASK通道的特征是对细胞外pH值变化的灵敏反应：该通道在酸性pH值下被抑制并在碱性pH值下活化。

TASK-1主要在中枢神经系统和心血管系统中表达。在脑、脊神经节、舌下神经和三叉神经的运动神经元、心脏、颈动脉球、肺动脉、主动脉、肺、胰腺、胎盘、子宫、肾、肾上腺、小肠和胃中以及在T淋巴细胞上可以发现TASK-1的相关表达。TASK-3主要在中枢神经系统中表达。在脑、舌下神经和三叉神经的运动神经元和颈动脉球和肺的神经上皮细胞中以及在T淋巴细胞上可以发现TASK-3的相关表达。在心脏、胃、睾丸组织和肾上腺中可发现较少表达。

TASK-1和TASK-3通道在呼吸调节中发挥作用。这两种通道都在脑干中的呼吸中枢的呼吸神经元中，尤其在生成呼吸节律的神经元（具有前包钦格复合体（prä-Bötzinger）复合体的腹侧呼吸组）中和在去甲肾上腺素能Locus caeruleus中以及在中缝核的5-羟色胺能神经元中表达。由于pH依赖性，TASK通道在此具有将细胞外pH值变化转化成相应的细胞信号的传感器的功能 [Bayliss等人, Pflugers Arch. 467, 917-929 (2015)]。TASK-1和TASK-3也表达在颈动脉球（测量血液的pH、O₂和CO₂含量并将信号传送至脑干中的呼吸中枢以调节呼吸的外周化学感受器）中。已显示，TASK-1敲除小鼠具有降低的对缺氧和常氧高碳酸血症的通气反应（呼吸率和呼气容积提高）[Trapp等人, J. Neurosci. 28, 8844-8850(2008)]。此外，在舌下神经（在保持上呼吸道通畅中具有重要作用的XII颅神经）的运动神经元中已发现TASK-1和TASK-3通道 [Berg等人, J. Neurosci.24, 6693-6702 (2004)]。