[发明专利]用于治疗MTAP缺失型癌症的MAT2A抑制剂

说明书

本发明提供用于预测用MAT2A抑制剂治疗癌症患者的有效性的诊断和预后方法。提供用于预测肿瘤细胞生长对于由MAT2A抑制剂抑制的敏感性的方法，其包括评估所述肿瘤细胞是否缺失MTAP基因，由此MTAP缺失的细胞对由MAT2A抑制剂的抑制敏感。

发明领域

本发明涉及用于治疗和诊断癌症患者的方法。具体地，本发明涉及用于确定哪些患者会受益于用甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT2A)的治疗的方法。

发明背景

致癌性功能获得突变及其相应的分子途径的鉴定和表征已刺激了许多靶向疗法的发展，所述靶向疗法为具有相应突变的癌症患者提供了实质性益处。这包括由功能获得点突变驱动的癌症选择性药物(诸如突变EGFR非小细胞肺癌中的厄洛替尼和吉非替尼(Lynch&Haber，NEJM2004和Pao&Varmus PNAS 2004))、基因组扩增(诸如HER2-扩增性乳腺癌中的曲妥珠单抗(Slamon和Norton NEJM 2001))，或致癌基因融合(诸如BCR-ABL阳性慢性髓性白血病中的伊马替尼(Druker&Sawyers NEJM 2001))。在每种情况下，该疗法直接抑制致癌突变蛋白、废除其功能。肿瘤抑制基因中的功能丧失突变非常普遍，并且在癌症的分子发病机制中同样重要，但鲜有基于肿瘤抑制基因功能丧失突变来选择性针对癌症的疗法实例(Morris&Chan Cancer 2015)。可以通过简单的观察(不能为了治疗益处而直接抑制突变蛋白)来解释这种不一致。由纯合子缺失失活的肿瘤抑制基因对于靶向疗法是最有问题的，因为残余蛋白的缺乏避免了会直接激活、稳定或修复缺陷肿瘤抑制基因的治疗策略。

甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT)(也称为S-腺苷甲硫氨酸合成酶)是催化由甲硫氨酸和ATP合成S-腺苷甲硫氨酸(SAM或AdoMet)的细胞酶，并被认为是甲硫氨酸循环的限速步骤。SAM是多胺生物合成中的丙氨基供体，并且是用于DNA甲基化的主要甲基供体，并且其参与基因转录和细胞增殖以及次级代谢产物的生成。

两个基因(MAT1A和MAT2A)编码两种不同的催化性MAT异形体。第三个基因MAT2B编码MAT2A调节亚基。MATlA特异表达于成人肝脏中，而MAT2A广泛分布。由于MAT异形体在催化动力学和调节性质方面不同，所以表达MAT1A的细胞具有比表达MAT2A的细胞高得多的SAM水平。已经发现MAT2A启动子的低甲基化和组蛋白乙酰化导致MAT2A表达的上调。

在肝细胞癌(HCC)中，发生MAT的下调和MAT2A的上调，其被称为MAT1A：MAT2A转换。伴随着MAT2B上调的转换导致较低的SAM含量，这为肝癌细胞提供了生长优势。由于MAT2A在促进肝癌细胞生长中起着至关重要的作用，因此它是抗肿瘤疗法的靶点。最近的研究表明，通过使用小干扰RNA进行的沉默基本上抑制了肝癌细胞的生长并诱导细胞凋亡。

甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)是在所有正常组织中发现的酶，该酶催化甲硫腺苷(MTA)转化为腺嘌呤和5-甲基硫代核糖-1-磷酸。腺嘌呤被补救以产生腺苷一磷酸，并且5-甲基硫代核糖-1-磷酸被转化为甲硫氨酸和甲酸盐。由于这种补救途径，当嘌呤的从头合成被阻断时，MTA可以例如使用诸如L-阿拉诺新的抗代谢药而被用作替代性嘌呤源。

许多人和鼠恶性细胞缺乏MTAP活性。MTAP缺陷不仅存在于组织培养细胞中，而且该缺陷也存在于原发性白血病、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSLC)、膀胱癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液性软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和间皮瘤中。编码人MTAP的基因定位于人染色体9p上的区域9p21。该区域还含有肿瘤抑制基因p16^INK4A(也称为CDKN2A)和p15^INK4B。这些基因编码p16和p15，它们分别是周期蛋白D-依赖性激酶cdk4和cdk6的抑制剂。