[发明专利]使用神经递质的用于原发性情绪和情感障碍的肉毒杆菌毒素

说明书

本发明提供用于治疗原发性情绪和情感障碍，包括抑郁障碍、焦虑和睡眠障碍及CNS障碍的方法，包括给药神经毒素。

本申请要求2014年8月21日提交的美国专利申请系列号14/464,740的权益，其要求2006年6月7日提交的美国专利申请系列号11/447,984的优先权，该申请要求四个优先权：2005年6月14日提交的美国临时申请号60/690,162；2005年6月27日提交的美国临时申请号60/693,771；2005年9月28日提交的美国临时申请号60/721,060；2005年11月23日提交的美国临时申请号60/738,981，将所有这些的全部内容通过援引并入本文。

发明领域

本发明涉及用神经毒素治疗原发性情绪和情感障碍，包括抑郁、焦虑和睡眠障碍以及其它CNS障碍。本发明涉及脑和中枢神经系统部分的神经递质成像用于选择肉毒杆菌(botulinum)给药的患者和用于选择紧邻具有异常神经递质表达的靶脑和CNS区域的颅外区域中合适的解剖部位的用途。所述方法能够使肉毒杆菌毒素扩散穿过血脑屏障和解剖表面脑屏障，以安全有效地向中枢神经系统递送所述肉毒杆菌，产生阻断神经递质功能的作用。

发明背景

抑郁是最普遍和广泛的精神病形式之一，其影响的个体跨越年龄和性别。(Gainotti et al.(2001)J.Neural Neurosurg.Psychiatr.71:258-261；Wong et al.(2001)Nature Rev.Neurosci.2:343-351；Nestler et al.(2002)Neuron 34:13-25)。通常，人一生中患严重抑郁的风险，男性约为12％，女性约为25％(Kessler et al.(1994)Arch.Gen.Psychiatry 51:8)。另外，在初级护理环境下，所有患者中约5至10％存在严重抑郁，而约3至5％的患者被诊断为心情恶劣(dysthymia)(Barrett et al.(1988)Arch.Gen.Psychiatry 45:1100)。然而，在住院患者情形中，所有患者中的10至14％被诊断为严重抑郁(Blackburn et al.(1997)Br.J.Psychiatry 171:328)。严重抑郁是尤其致残和有害的，部分地因为其是复发性的。在第一次发作之后，患有严重抑郁的患者经2年期间的复发率为约40％。在诊断为严重抑郁第二次发作之后，其在5年期间内复发的发生率增加至约75％(Solomon et al.(2000)Am.J.Psychiatry 157:229)。

最常用三种主要类型的化合物治疗抑郁症：1)单胺氧化酶抑制剂；2)杂环抗抑郁药；和3)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)。已知的和目前处方的抗抑郁药存在许多副作用。单胺氧化酶抑制剂是第一类临床使用的抗抑郁药。单胺氧化酶抑制剂，包括异卡波肼、苯乙肼(pheneizine)和反苯环丙胺，抑制苯乙胺的代谢以及多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的分解代谢。由于与使用单胺氧化酶抑制剂有关的许多饮食限制，广泛的副作用包括高血压、头痛、肌阵挛性抽搐(myoclonic jerk)、睡眠中断和胃肠道并发症，目前，单胺氧化酶抑制剂不用作一线抗抑郁药。三环抗抑郁药，包括丙米嗪、地昔帕明、去甲替林(nortrypline)、阿米替林(amitrypline)、多塞平和普罗替林(protrypline)，产生多种抗胆碱能副作用，困倦、直立性低血压、心律失常和体重增加。虽然SSRIs通常比单胺氧化酶抑制剂和三环抗抑郁药温和，但是也产生许多副作用。例如，SSRIs，包括氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林和西酞普兰，与胃肠道不适(gastrointestinal distress)、神经过敏、激动和睡眠中断有关。