[发明专利]制备IDO抑制剂EPACADOSTAT的方法

说明书

本发明提供了制备IDO抑制剂epacadostat的新方法。整个反应路线简单、易于控制、收率高。

技术领域

本发明涉及化学药物领域，通常涉及IDO抑制剂epacadostat的合成。具体而言，本发明涉及epacadostat及其中间体的制备方法。

背景技术

Epacadostat是酶IDO(吲哚胺2,3-双加氧酶)的选择性抑制剂，其是在癌症和树状突细胞中表达的免疫抑制分子，并选择性敲低酶IDO基因的表达。这是一种基于免疫的癌症疗法，在树突细胞中使用epacadostat的基因沉默。Epacadostat用于治疗癌症，实体瘤如转移性黑色素瘤、卵巢癌和非小细胞肺癌。Epacadostat具有如式1所示的结构式：

国际专利申请公开号WO2010/005958公开了作为吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的1,2,5-恶二唑及其制备方法。丙二腈、亚硝酸钠和盐酸羟胺用作制备epacadostat的起始原料；并以超过10个步骤实现了epacadostat的全合成。因此，目前epacadostat的合成方法仍有待改进。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备IDO抑制剂epacadostat的方法，以改善epacadostat的合成工艺，从而避免上述描述缺点中的至少一种。

根据本发明的一个实施例，本发明一方面提供了一种制备epacadostat的方法。根据本发明实施方案中的一些实施例，制备epacadostat的方法包括以下步骤：(1)使式2化合物与亚硝酸钠和盐酸羟胺接触反应以获得式3化合物；(2)使式3化合物与式4的化合物接触反应以获得式5化合物；(3)使式5化合物与N，N'-羰基二咪唑接触反应以获得式6化合物；(4)使式6化合物与乙烯亚胺接触反应以获得式7化合物；(5)使式7化合物与式8化合物接触反应以获得式9化合物；和(6)使式9化合物与氢氧化钠接触反应以获得式1epacadostat；

现已令人惊讶地发现，在本发明中，通过采用乙烯亚胺作为反应物，令人惊讶地缩短了该工艺，并且应用该合成路线来降低反应条件并提高产品收率。整个反应路线简单、经济且易于控制、收率高、不使用高温和高压等苛刻条件。

根据本发明实施例中的一些实施例，步骤(1)包括以下步骤：(1-1)在约10℃条件下将式2化合物和亚硝酸钠溶于水中，在低于15℃的温度条件下向所得混合物中加入浓盐酸以获得第一混合物，并在室温条件下搅拌第一混合物约1小时至约3小时；(1-2)向第一混合物中加入盐酸羟胺得到第二混合物，并搅拌第二混合物约1小时；(1-3)将第二混合物在回流温度条件下加热约1小时至约3小时，然后将第二混合物的温度冷却至室温，然后通过加入NaOH溶液将第二混合物的pH调节至7左右；(1-4)将步骤(1-3)的所得反应产物离心以获得第一沉淀物；(1-5)将第一沉淀物通过加热溶解于水、乙酸和盐酸的混合物中，在约-10℃至约10℃的温度条件下将亚硝酸钠水溶液加入所得混合物中以获得第三混合物，并在室温条件下将第三混合物搅拌约1小时至约3小时以获得第二沉淀物；(1-6)将第二沉淀物溶解在乙酸乙酯中以获得第四混合物；(1-7)通过干燥和浓缩第四混合物的有机相获得油性物质；(1-8)将油状物质溶解在甲基叔丁基醚中，得到第五混合物，并将第五混合物用活性炭脱色；(1-9)浓缩步骤(1-8)的所得反应产物以获得式3化合物。

根据本发明实施例中的一些实施例，式2化合物、亚硝酸钠和盐酸羟胺之间的摩尔比为1：(1.95-2.1):(2.8-3.1)，以提高式3化合物的合成收率。

根据本发明实施例中的一些实施例，式2化合物、亚硝酸钠和盐酸羟胺之间的摩尔比为1：1.99:3，以提高式3化合物的合成收率。

根据本发明实施例中的一些实施例，式3化合物在回流条件下与式4化合物在乙醇中接触反应。