[发明专利]缓释薄膜包衣胶囊

说明书

药物制剂，优选呈软凝胶胶囊或硬壳胶囊的形式，通过使用包含不溶于水的聚合物和不依赖于pH的成孔剂的包衣显示出缓慢释放。从软凝胶胶囊和硬壳胶囊的缓慢释放可不使用脂质基半固体或固体材料而实现。

技术领域

本发明涉及缓释(extended release)药物制剂，优选呈软凝胶胶囊或硬壳胶囊的形式，其基本上使药物缓慢释放到胃肠(“GI”)道中，导致较低的C_max、延长的药物作用，和潜在减少的副作用。本发明还涉及制备缓释药物制剂的方法。

背景

口服药物递送通常需要释放药物分子以在GI道中形成溶液的药品，如此药物可以穿过肠壁被吸收并进入全身循环。出于产品有效性和安全性的理由，药物分子释放可能需要以满足产品的治疗要求的释放分布(release profile)的控制方式进行。控制释放(controlled release)的机制包括延迟释放(delayed release)、脉冲释放(pulsatilerelease)和缓慢释放(extended release)。这些机制具有内在的药代动力学差异，并导致相同浓度的同一药物活性成分下可能不是生物等效的药品。延迟释放可指肠溶衣产品，其延迟药物分子的释放直至该产品通过胃，从而防止胃酸性对药物的破坏，此后药物经由立即释放(immediate-release)在GI道中释放，或经由定时释放(timed release)，其中药物在GI道但通常在通过胃之后的某个点释放。延迟释放产品可能需要依赖pH的肠溶衣，其在胃中所见的高酸性pH下是稳定的，但在GI道中较低酸性的pH下快速分解，从而使得药物能够在GI道的较低部分立即释放；或不依赖于pH的包衣，其与依赖于pH的成孔剂结合，这允许药物在GI道的较低部分释放。在另一方面，无肠溶衣的缓释产品以这样一种方式配制，以使得药物在摄入后延长的时间段内为可利用的。在缓释机制中，药物在所需的延长的时间段内均匀地释放，即使药物配制在即释的填充物中也如此。缓慢释放提供几个优点，包括减少给药频率，导致改善患者的依从性，不利副作用的潜在的减轻，和增加药物治疗效果的持续时间。

药物在口服固体剂型中的缓释机制通常通过配制其中活性成分被包埋在由脂质基半固体或固体材料的混合物构成的半固体或固体基质中的剂型实现。这样的材料包括亲水性和疏水性材料，包括蜡、长链脂肪酸(如，硬脂酸)、长链醇(如，鲸蜡醇和鲸蜡硬脂醇)、长链脂肪酸甘油酯(如，甘油山嵛酸酯、甘油二硬脂酸酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、蔗糖酯、聚氧乙烯甘油酯(polyoxyl glyceride)等等)、高分子量亲水性聚合物(如，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚卡波菲(polycarbophil)、聚乙烯醇等等)和/或不溶于水的聚合物(如，乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚氧化乙烯等等)。固体剂型也可使用各种药学上可接受的聚合物包衣。然而，许多这样的脂质基半固体或固体材料具有自然来源，且不合意地具有可变的组成和性能特征。此外，许多这样的脂质基半固体或固体材料可在不同的储存条件下经历晶形变化，从而影响药物稳定性并导致药物释放分布的变化。

虽然口服固体剂型中药物的缓释机制可以片剂、丸剂或硬壳胶囊实现，可溶性差的化合物从这些半固体或固体基质的释放可能是不均匀且不可预测的，导致患者之间和患者内部的高度可变性。硬壳胶囊和软凝胶胶囊提供在固体口服剂型中使用液体、溶液、混悬液或乳液的额外可能性。那么，硬壳胶囊和软凝胶胶囊提供作为溶液、混悬液或乳液递送可溶性差的药物的灵活性，导致这些药物与从片剂或丸剂形式递送相比改进的吸收。