[发明专利]蛋白水解靶向嵌合体化合物及其制备和应用方法

权利要求书

1.式(I)化合物：

TKI-L-(ULM)_k(I)，其中：

TKI是酪氨酸激酶抑制剂，

L是连接体，

各ULM独立地是泛素连接酶结合体，并且

k是1至4范围内的整数，

其中TKI共价连接至L，并且其中各ULM共价连接至L；

或其盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或N-氧化物。

2.权利要求1所述的化合物，其中TKI能够结合c-ABL和/或BCR-ABL。

3.权利要求1所述的化合物，其中，在所述化合物同时结合酪氨酸激酶和泛素连接酶后，所述酪氨酸激酶通过所述泛素连接酶被泛素化。

4.权利要求1所述的化合物，其中至少一个ULM结合E3泛素连接酶。

5.权利要求4所述的化合物，其中所述E3泛素连接酶包括Von Hippel Lindau(VHL)E3泛素连接酶或Cereblon(CRBN)E3连接酶。

6.权利要求2所述的化合物，其中所述TKI结合并抑制c-ABL。

7.权利要求2所述的化合物，其中所述TKI结合并抑制BCR-ABL。

8.权利要求2所述的化合物，其中所述TKI结合并抑制c-ABL和BCR-ABL。

9.权利要求1所述的化合物，其中所述TKI是选自下列的至少一种：达沙替尼、伊马替尼、塞卡替尼、普纳替尼、尼罗替尼、达鲁舍替、AT9283、Degrasyn、巴氟替尼、KW-2449、NVP-BHG712、DCC-2036、GZD824、GNF-2、PD173955、GNF-5、波舒替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、鲁索利替尼、托法替尼、拉帕替尼、凡德他尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、尼达尼布、瑞格非尼、帕唑帕尼、乐伐替尼、克里唑替尼、赛立替尼、卡博替尼、DWF、阿法替尼、依鲁替尼、B43、KU004、Foretinib、KRCA-0008、PF-06439015、PF-06463922、卡奈替尼、GSA-10、GW2974、GW583340、WZ4002、CP-380736、D2667、Mubritinib、PD153035、PD168393、培利替尼、PF-06459988、PF-06672131、PF-6422899、PKI-166、雷韦霉素A、酪氨酸磷酸化抑制剂1、酪氨酸磷酸化抑制剂23、酪氨酸磷酸化抑制剂51、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 528、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 658、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 825、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 835、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1478、酪氨酸磷酸化抑制剂RG 13022、酪氨酸磷酸化抑制剂RG 14620、B178、GSK1838705A、PD-161570、PD 173074、SU-5402、Roslin 2、苦鬼臼毒素、PQ401、I-OMe-酪氨酸磷酸化抑制剂AG 538、GNF 5837、GW441756、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 879、DMPQ、JNJ-10198409、PLX647、曲匹地尔、酪氨酸磷酸化抑制剂A9、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 370、来他替尼、DMH4、格尔德霉素、金雀异黄素、GW2580、除莠霉素A、薰草菌素C、米哚妥林、NVP-BHG712、PD158780、PD-166866、PF-06273340、PP2、RPI、SU 11274、SU5614、Symadex、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 34、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 974、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1007、UNC2881、和厚朴酚、SU1498、SKLB1002、CP-547632、JK-P3、KRN633、SC-1、ST638、SU 5416、硫赭曲菌素、酪氨酸磷酸化抑制剂SU 1498、S8567、rociletinib、达克替尼、Tivantinib、来那替尼、马赛替尼、瓦他拉尼、埃克替尼、XL-184、OSI-930、AB1010、奎扎替尼、AZD9291、Tandutinib、HM61713、Brigantinib、威罗菲尼(PLX-4032)、司马沙尼、AZD2171、克莱拉尼、虎刺醛、Fostamatinib、莫特塞尼、雷多替尼、OSI-027、Linsitinib、BIX02189、PF-431396、PND-1186、PF-03814735、PF-431396、西罗莫司、替西罗莫司、依维莫司、地磷莫司、佐他莫司、BEZ235、INK128、Omipalisib、AZD8055、MHY1485、PI-103、KU-0063794、ETP-46464、GDC-0349、XL388、WYE-354、WYE-132、GSK1059615、WAY-600、PF-04691502、WYE-687、PP121、BGT226、AZD2014、PP242、CH5132799、P529、GDC-0980、GDC-0994、XMD8-92、Ulixertinib、FR180204、SCH772984、曲美替尼、PD184352、PD98059、司美替尼、PD325901、U0126、Pimasertinib、TAK-733、AZD8330、Binimetinib、PD318088、SL-327、Refametinib、GDC-0623、Cobimetinib、BI-847325、Adaphostin、GNF 2、PPY A、AIM-100、ASP 3026、LFM A13、PF 06465469、(-)-土曲霉酸、AG-490、BIBU 1361、BIBX 1382、BMS 599626、CGP 52411、GW 583340、HDS 029、HKI 357、JNJ28871063、WHI-P 154、PF 431396、PF 573228、FIIN 1、PD 166285、SUN 11602、SR 140333、TCS359、BMS 536924、NVP ADW 742、PQ 401、BMS 509744、CP 690550、NSC 33994、WHI-P 154、KBSRC 4、DDR1-IN-1、PF 04217903、PHA 665752、SU 16f、419259、AZM 475271、PP 1、PP 2、1-萘基PP1、Src I1、ANA 12、PD 90780、Ki 8751、Ki 20227、ZM 306416、ZM 323881、AEE 788、GTP14564、PD 180970、R 1530、SU 6668、Toceranib、CEP-32496(1-(3-((6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异唑-3-基)脲)、AZ 628(4-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-((3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基)苯基)苯酰胺)、威罗菲尼(PLX-4032)、PLX-4720(N-(3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺)、SB 590885((E)-5-(2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟)、GDC-0879((E)-5-(2-(2-羟基乙基)-4-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟)、式的化合物——其中R¹是H或CH₃并且R²是的化合物——其中R是的化合物——其中虚线相应于二价基团