[发明专利]吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物的晶型及其制备方法和中间体

说明书

本发明公开了一种吡啶并[1,2‑a]嘧啶酮类似物的晶型及其制备方法和中间体。(式I)

技术领域

本发明涉及一种吡啶并[1，2-a]嘧啶酮类似物的晶型及其制备方法和中间体。

背景技术

PI3K通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞的增殖，活化，放大信号。PI3K和mTOR是PI3K信号通路中两个最重要的激酶。

PI3激酶(磷脂酰肌醇3-激酶，PI3Ks)属于脂质激酶家族，能够磷酸化磷脂酰肌醇的肌醇环3’-OH端。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)为一种由调节亚单位p85或p101和催化亚单位p110组成的脂激酶，通过催化磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate，PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(phosphatidylinositol 3，4，5-trisphosphate，PIP3)而激活下游的Akt等从而对细胞的增殖、生存和代谢等起关键作用。因此抑制磷酸酯酰肌醇3激酶，可以影响PI3K通路，从而抑制癌细胞的增殖与活化。

肿瘤抑制基因PTEN(phosphatase and tension homolog deleted onchromosome ten)使PIP3去磷酸化生成PIP2，从而实现PI3K/Akt信号通路的负性调节，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。PI3K基因突变和扩增在癌症中频繁发生以及PTEN在癌症中缺失等都提示PI3K与肿瘤发生的密切关系

mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)是存在于胞浆中一种丝/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶家族，在调控许多通路的信号传导中发挥着重要作用。mTOR已经被确定是PI3K/Akt的下游靶点。目前发现细胞内存在两种不同的mTOR复合体，mTORC1和mTORC2。二者分别行使不同的功能，mTORC1主要功能是刺激细胞的生长和增殖，而mTORC2则通过激活AKT，PKC以及其它激酶调控细胞的生存和细胞骨架。研究表明mTOR信号通路与癌症发生有关，在癌细胞中同时抑制两个mTOR复合体的活性有更广泛和更有效的抗癌作用。

PI3K-mTOR双抑制剂可以同时阻断信息传导中的多个环节，将更有效地阻止激酶信息传导，因而克服或延缓抗药性的产生。

诺华公司的专利申请W02008163636和GSK公司的专利申请W02008144463中，报道了对PI3K和mTOR均有抑制作用的系列化合物，这些化合物具有良好的肿瘤治疗活性。但是，目前暂无对PI3K和mTOR均有抑制作用的药物上市，因此，需要研发对PI3K、mTOR均具有抑制作用的多把向药物，以利于癌症的治疗。

发明内容

本发明提供了化合物1的制备方法，

其包含如下步骤：

其中，

碱C选自吡啶、2，6-二甲基吡啶、Et₃N、4-DMAP、LiOH、Cs₂CO₃和K₂CO₃；

溶剂C选自吡啶、二氯甲烷、甲苯、乙腈、丙酮、DMF和THF；

化合物7与化合物8的摩尔比选自1∶1～3；

化合物7与碱C的摩尔比选自1∶1～3。

本发明的一些方案中，化合物1的制备包括如下步骤，

其中，

碱A选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾或氢氧化钠；