[发明专利]一种药物设计方法和获得的药物及其应用

说明书

本发明提供了药物体系设计方法，包括选择特异性结合感兴趣靶的靶向部分；将靶向部分与生物活性部分连接；和/或将靶向部分与生物惰性部分连接。本发明还提供了试剂盒、药盒或药物组合物，包含包括靶向部分和生物惰性部分的生物惰性药物和包括靶向部分和生物活性部分的生物活性药物，其中所述生物惰性药物与所述生物活性药物能够靶向相同靶。本发明还提供了使用所述药物或药物组合物治疗疾病例如于ED‑B相关的疾病的方法。

发明领域

本发明涉及药物设计开发领域和药物制剂领域，特别涉及与ED-B相关疾病的药物设计开发领域，还涉及药物以及治疗应用。

发明背景

药物进入人体内能够发挥活性作用的器官、组织、细胞和生物大分子及其特定的药物结合位点，分别称为靶器官、靶组织、靶细胞和靶点。靶点可以为蛋白质、核酸或其他物质，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子，一般具有重要的生理或病理功能。药物能够特异性的作用于靶点，但是部分药物靶点分布在非预期的药物作用器官或组织上，或者脱落在血液中，会与药物竞争性结合致使部分药物不能与靶器官上的靶点结合，这会影响药效的发挥，一方面消耗药物，另一方面会产生毒副作用。另外，从组织中脱落的靶点蛋白游离在血液或组织液中，会影响药物的代谢动力学。靶点的上述特点会引起一些列的问题，比如：给药量增大、个体差异大、药物毒副作用增大、治疗窗较窄的药物会无效或产生难以耐受的毒性等。

在抗体药物或抗体相关药物开发过程中，药物脱靶现象以及非靶器官靶点带来的副作用更加明显。寄予厚望的抗肿瘤抗体药物虽然给肿瘤患者带来希望，但效果仍不理想。如针对人类表皮生长因子受体2(HER2)开发的抗体药物，如赫赛汀，在乳腺癌治疗中取得了良好的效果,但由于HER-2蛋白在心肌横小管上有分布，长期使用有可能增加心血管毒性，引起充血性心衰，轻度甚至中至重度的心功能减退(Nemeth,B.T.,et al.(2016).Br JPharmacol.doi:10.1111/bph.13643)，这是药物靶点蛋白分布的器官特异性不高产生的副作用。而靶向HER2的抗体偶联化药(ADC)药物，如T-DM1(曲妥珠单抗偶联美登木素DM1)，携带高效的细胞毒类药物，能抑制微管蛋白聚合和微管动力学，但同样由于HER2在心脏组织的分布会导致心脏毒性，并且T-DM1在非病灶部位的代谢也会产生肝脏毒性等(Yan,H.,etal.(2016).Mol Cancer Ther 15(3)：480-490)。针对纤维连接蛋白的额外结构域B(ED-B)开发的抗体药物，如L19-IL2，通过静脉给药途径药效不明显(Eigentler,T.K.,et al.,(2011)Clin Cancer Res,17(24):7732-42)，而通过肿瘤病灶局部给药则效果显著(Weide,B.,et al.，(2014)Cancer immunology research 2(7):668-678)。

发明概述

在一个方面，本发明提供了一种试剂盒或药盒，其包含本发明所述的生物惰性药物和生物活性药物，其中

-所述生物活性药物包括靶向部分和生物活性部分；

-所述生物惰性药物包括靶向部分和生物惰性部分，其中所述生物惰性药物与所述生物活性药物能够靶向相同靶，其中所述生物惰性药物与所述生物活性药物的靶向部分可以相同或不同。

在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的生物惰性药物和生物活性药物以及任选存在的药学可接受的载体和/或赋形剂。

在一个实施方案中，所述靶向部分选自配体、受体、抗体或抗体片段，例如完整抗体(如单克隆抗体、嵌合抗体等)、CDR区、可变区、Fab、Fab'、F(ab)'₂、单链Fv(scFv)、Fv片段、抗体轻链、抗体重链、单域抗体、双抗体及线性抗体。

在一个实施方案中，所述试剂盒、药盒或药物组合物用于治疗与纤维连接蛋白ED-B相关的疾病，例如实体肿瘤。