[发明专利]杂环化合物及其用途

说明书

可以用作Bruton酪氨酸激酶(BTK)、ITK、JAK3和选择性的突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR‑TK)的抑制剂的通式(I)化合物和药物组合物，及其在治疗相关疾病或病症例如癌症中的用途：

技术领域

本发明涉及癌症治疗，具体涉及抑制癌细胞的Bruton酪氨酸激酶(BTK)和其他酪氨酸激酶例如ITK、JAK3和EGFR的组合物和方法。

背景技术

BTK是TEC家族激酶。TEC家族激酶由BTK、X染色体上骨髓酪氨酸激酶(BMX)、ITK(白介素-2诱导的T细胞激酶)、Tec蛋白酪氨酸激酶和TXK酪氨酸激酶(TXK)构成，其形成最大的人非受体激酶家族。

BTK包含N端普列克底物同源(PH)结构域、Tec同源(TH)结构域和Src同源(SH)-3/-2/-1(催化)结构域(Smith Cie et al，BioEssays，2001，23，436-46；Gomez-Rodriguez Jet al，FEBS J，2011，278，1980-9；Qi Q et al，FEBS J，2011，278，1970-9)。

Bruton酪氨酸激酶(BTK)在所有造血细胞中表达并调节B细胞增殖和存活。它是B细胞受体(BCR)信号转导通路中的重要成员，且是非受体蛋白酪氨酸激酶(Seda V et al，European Journal of Haematology，2015，94(3)，193-205)。

BTK的酪氨酸磷酸化可以通过刺激B细胞受体(BCR)而诱导。BTK是调节B细胞增殖和存活的BCR信号通路中的关键成员。使用BTK抑制剂治疗预计对B细胞恶性肿瘤较为有效。

BTK的过表达增加肿瘤发生率和总的死亡率(Kil，L.P.et al，Am.J.Blood Res.，2013，3，71-83；ter Brugge，P.J.et al，Blood，2009，114，119-127)。BTK依赖性通路的异常活化参与在大量恶性肿瘤的恶性表型保持中。BTK活性失调促进成熟B细胞淋巴增生疾病的基底生长、生存和癌症进展(Kuppers R，Nat Rev Cancer，2005，5(4)，251-262；GururajanM et al，J Immunol，2006，176(10)，5715-5719；Buggy JJ et al，Int Rev Immunol，2012，31(2)，119-132)。

BTK的抑制会干预多个对于血细胞的体内生存、增殖和迁移可能较为重要的通路。

表皮生长因子受体(EGFR)的过表达存在于约70％的癌症患者中(Seymour，L.K.，Curr Drug Targets，2001，2，117-133)。EGFR酪氨酸激酶是抑制的治疗靶点，且已经开发出很多产品来抑制其活性并阻断其信号转导通路，包括FDA批准的产品例如特罗凯(Tarceva)、易瑞沙(Irressa)和阿法替尼(Gilotrif)(三者均为4-氨基-喹唑啉类抑制剂)，均为ATP竞争剂。这些药物已经广泛用在EGFR过表达的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，包括野生型和活性突变患者(W.Pao，Nat.Rev.Cancer，2010，10，760-774；R.Rosell，LancetOncol，2012，13，239-246；N.U.Lin，Breast Cancer Res，2004，6，204-210)。

在患者中有两个常见活性突变：L858R和E746-A750缺失。对于机制的研究表明，特罗凯和易瑞沙对于活性突变患者的临床活性可能是抑制剂与突变激酶的结合亲和性加强以及突变细胞对原癌基因的成瘾这两者结合作用的结果(JA.Engelman，Science，2007，316，1039-1043)。