[发明专利]抗5T4抗体和抗体-药物缀合物

说明书

本公开内容涉及靶向5T4癌胚抗原(TPBG、5T4、Wnt激活抑制因子1(WAIF1))的CDR限定之抗体，其对人5T4抗原表现出与其对食蟹猴5T4的亲和力相同数量级的结合亲和力。要求保护抗体‑药物缀合物(ADC)及其在治疗人实体瘤和恶性血液病中的用途。

技术领域

本发明涉及针对5T4(癌胚)抗原的抗体和相应的抗体-药物缀合物(antibody-drug conjugate，ADC)。

背景技术

5T4癌胚抗原是由针对来自人胎盘合体滋养层微绒毛膜的麦胚凝集素分离的糖蛋白产生的单克隆抗体定义的72kDa糖蛋白。这种单克隆抗体(monoclonal antibody，mAb)在WO89/07947中被命名为5T4。尽管5T4抗原在正常组织中具有有限的表达，但其被多种类型的癌细胞(过)表达。这使得5T4抗原成为特异性癌症靶标以及潜在且有希望的治疗靶标。然而，虽然该靶标发现于在八十年代后期，但仍没有可用的经批准的治疗性抗体。

WO2006/031653公开了原始的mAb 5T4(即，H8)及其人源化形式，二者对体内临床前(毒性)研究中通常使用的多种非人动物物种没有交叉反应性。这些临床前研究旨在确定用于人中的后续剂量递增方案的初始安全剂量；确定为可逆或不可逆毒性作用的潜在靶标的健康组织或器官；以及确定用于临床监测的安全性参数。对于生物药物(例如单克隆抗体)，监管指南要求在至少一种相关物种中进行测试(例如，ICH S6监管指南)。在单克隆抗体与物种没有交叉反应性并因此在所述物种中效力不足的情况下，该物种是不相关的。在这样的情况下，可使用替代动物模型，例如经遗传修饰的物种。然而，这将需要大量努力，不仅要开发模型，而且还要能够向监管当局提供可接受的科学理由。

WO2007/106744公开了抗5T4抗体A1、A2和A3，但是，尽管这三种抗体对非人动物物种(例如食蟹猴(cynomolgus monkey))表现出一些交叉反应性，但它们对人5T4的亲和力远低于H8对人5T4的亲和力。

在WO2007/106744第73页公开了通过4-(4’-乙酰基苯氧基)-丁酸连接至加利车霉素(calicheamicin)的抗5T4抗体H8、A1、A2和A3。WO2012/131527公开了连接至马来酰亚胺基己酸-单甲基奥瑞斯他汀F(maleimidocapronic-monomethylauristatin F)的A1(A1-mc-MMAF)。

只有少数靶向5T4抗原的治疗达到临床试验阶段。编码5T4抗原的经修饰牛痘病毒Ankara(MVA)载体的疫苗诱导针对5T4抗原的内源性抗体应答，但其关于转移性肾癌的III期研究未能满足其提高存活的主要终点。另一个实例是naptumomab estafenatox，其为与经修饰葡萄球菌肠毒素E缀合的mAb 5T4 Fab片段。认为该缀合物在肿瘤附近激活T细胞应答。然而，在晚期肾细胞癌中进行的naptumomab estafenatox加IFN-α相对于IFN-α的随机II/III期研究并未满足其延长存活的主要终点。最近也中断了评价A1-mc-MMAF ADC的临床开发。最近，在US和EU临床试验登记中没有列出进行中的临床试验。

WO 2015/155345公开了新的抗5T4抗体和相应的ADC，其中抗5T4抗体(位点特异性地)连接至吡咯并苯并二氮(PDB)二聚体或连接至微管溶素(tubulysin)。但是，尚无可用的临床数据。

以上得出的结论是临床测试的5T4靶向治疗，即抗体、抗体-药物缀合物和疫苗无法达到癌症治疗剂的要求。因此，需要用于癌症治疗的针对5T4抗原的新抗体和相应抗体-药物缀合物。为了确定这些抗体和相应ADC在临床前环境中的适用性，这样的抗体对于与药物候选物的临床前开发相关的非人动物物种的5T4抗原应具有交叉反应性。

发明简述

本发明涉及适合在临床试验中测试的针对人5T4癌胚抗原的抗体及相应的ADC。在临床前环境中合适的抗体和相应ADC对于与药物候选物的临床前开发相关的非人动物物种的5T4抗原应具有交叉反应性。