[发明专利]用于治疗心血管疾病的吉卡宾组合

说明书

本发明提供了经配制以包括他汀类和吉卡宾的药物组合物，其中所述组合物可用于治疗、预防或减少涉及升高水平的LDL胆固醇、甘油三酯或二者的心血管和代谢适应症的症状。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年11月6日提交的美国临时申请系列号62/252,195和2015年11月6日提交的62/252,147的优先权，这二者的公开内容通过引用以其整体并入本文。

发明领域

本发明涉及他汀类和吉卡宾的固定剂量组合的制剂，和他汀类、吉卡宾和第三药剂的固定剂量组合的制剂，所述第三药剂选自降脂剂、抗炎剂、抗高血压剂、抗糖尿病剂、抗肥胖剂、抗纤维化剂或抗凝剂。这些组合可用于治疗混合型血脂障碍和由于脂蛋白代谢的病症、葡萄糖代谢的病症、心血管病症、肝的疾病、肾的疾病、肺的疾病、肌肉的疾病和炎症导致的疾病。

背景

吉卡宾与他汀类的组合已显示显著降低LDL胆固醇(LDL-C)的血浆水平，该水平低于单独的他汀类导致的LDL-C的血浆水平。此外，在采用不能达到靶标LDL-C目标的稳定剂量的他汀类的患者中，吉卡宾已显示进一步降低LDL-C水平。此外，在具有IIb型高脂血症的患者中，当与单独的吉卡宾或单独的他汀类相比时，吉卡宾与他汀类的某些剂量组合显示令人惊讶的降低甘油三酯的能力。吉卡宾和他汀类的组合还可具有其它益处。例如，加入吉卡宾紧接着他汀类已显示降低C-反应蛋白至大于单独的他汀类治疗的程度。此外，吉卡宾和他汀类的某些组合在具有提高的纤维蛋白原水平的高胆固醇血症的人受试者中降低纤维蛋白原。

可能正服用多种药物的患者的顺应性对于正确治疗他们正服用药物所针对的疾病或病况是重要的。减少丸剂、片剂等的数量可有助于患者顺应性。

尽管吉卡宾已显示不显著影响辛伐他汀和阿托伐他汀的体内药代动力学，但通过常用的压片技术配制组合片剂的先前尝试由于固体状态药物-成分或药物-药物相互作用而降低了这样的制剂的稳定性。例如，通常压片阿托伐他汀钙与PVP和吉卡宾钙产生药物产品，其由于快速形成产品相关的降解产物而具有减少的保质期。类似地，在用阿托伐他汀钙和酸性赋形剂或酸性药物配制的其它片剂中，阿托伐他汀显示差的保质期。因此，产生组合吉卡宾与他汀类的长期稳定制剂是具有挑战性的。此外，这样的组合制剂的理想的药代动力学、药效学和安全性质需要维持与单独给予时药剂的合理的相似性或优越性。

已观察到阿托伐他汀在胃中经历向不需要的内酯的酸介导转化。此外，阿托伐他汀代谢物2-羟基-阿托伐他汀和4-羟基-阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶有活性，在胃肠道中与阿托伐他汀一起经历内酯化(图1)。阿托伐他汀的临床药代动力学的全面综述在Hans Lennernas，Clin Pharmacokinet 2003；42 (13): 1141-1160中提供。

方案1：内酯-二羟基酸相互转化的通用方案

方案2：阿托伐他汀代谢物 – 二羟基酸与内酯的相互转化

胃肠道包含具有功能和区域差异的一系列相互关联的解剖学器官，它们共同地有助于营养素和药物的吸收。胃肠道的该系列的关联器官，亦统称为消化道(digestive tract)、GI道、消化道(gut)或消化管，包含口、食管、胃和肠。肠包含连接胃的小肠和连接小肠的大肠。小肠包含三个部分：十二指肠，最短的部分(~20-25 cm长)，其也最接近胃和连接胃；和食团从中离开进入空肠或中肠，在其中发生大部分吸收。空肠，其约2.5 m长和继续存在至小肠的最后最远端部分，推动食团进入回肠，其约3 m长和排空进入大肠。大肠被再分和顺序包含盲肠(最近端区域)，接着是结肠、直肠和肛管。