[发明专利]VLP稳定的疫苗组合物

说明书

本发明涉及稳定的病毒和细菌疫苗的组合物和方法。本发明的疫苗包含在具有稳定剂的VLP中，所述稳定剂诸如，例如糖醇（如山梨糖醇）和降解明胶。该明胶优选具有10,000道尔顿或更低的平均分子量。这些疫苗具有显著改善的热稳定性和长期稳定性。本发明还涉及本发明的疫苗的生产，以及向患者施用本发明的疫苗的方法。

相关申请参考

本申请要求2015年9月4日提交的题为“VLP稳定的疫苗组合物”的美国临时申请号62/214,526的优先权，其全部内容经此引用并入本文。

背景

1.发明领域

本发明涉及用于稳定生物材料，并特别是疫苗的组合物和方法。具体而言，本发明涉及囊封在VLP中的疫苗，所述VLP含有免疫原性或活性组分和稳定剂。优选的稳定剂包括糖醇山梨糖醇和降解明胶。本发明进一步涉及用于治疗或预防由细菌、病毒、寄生虫造成的感染或其它感染的经稳定的疫苗以及此类疫苗的生产。

2.背景描述

HPV，或人乳头瘤病毒，是病毒的乳头瘤病毒家族的人DNA病毒。类似于其它乳头瘤病毒，HPV感染皮肤和粘膜的角质形成细胞。通常，HPV感染是亚临床的，并且导致极少至没有身体症状。感染可以变成临床的，并导致良性乳头状瘤的发展，也称为疣或鳞状细胞乳头状瘤。临床感染也可以变为癌性发展为例如喉咙和生殖组织(如子宫颈)的癌症。

绝大多数临床HPV感染在一到两年内恢复至亚临床。在亚临床感染持续存在的患者中(这发生在5至10％的感染女性中)，存在进展为侵袭性癌症的发展性外阴和子宫颈癌前病变的高风险。从亚临床进展为临床感染需要数年，有很多机会检测和治疗癌前病变。

在发达国家，利用宫颈刮片(Pap)检查或液基细胞学的子宫颈筛查用于检测可能发展成癌症的异常细胞。如果发现异常细胞，则邀请女性进行阴道镜检查，在此过程中可以进行活检和除去异常区域。去除异常细胞在预防宫颈癌发展方面非常有效。

两种HPV疫苗是可用的——CERVARIX^TM和GARDASIL^TM。各自预防由HPV 16型或18型引起的感染。这两种毒株被认为是造成超过70％的宫颈癌的原因。与所有疫苗一样，HPV疫苗在运输和储存过程中必须进行稳定化，并因此含有稳定剂。稳定剂是添加到疫苗制剂中以提高低温储存或冻干后储存期间的疫苗稳定性的化学化合物。

一种此类化学稳定剂被称为SPGA，其含有218mM的蔗糖、3.76mM的KH₂PO₄、7.1mM的K₂HPO₄、4.9mM的谷氨酸钾和1％的血清白蛋白。SPGA的修正包括谷氨酸单钠替代谷氨酸单钾、淀粉水解物如葡萄糖或葡聚糖完全或部分替代蔗糖、和酪蛋白或PVP完全或部分替代白蛋白。另一种公知的化学稳定剂包含大约3.5％的水解明胶、3.5％的山梨糖醇、1.0％的Medium 199以及极少量的碳酸氢钠和酚红。其它稳定剂包含微量的DPG溶液，其含有包括半胱氨酸、谷胱甘肽、抗坏血酸、维生素A和USP在内的化合物。其它方法和稳定剂在美国专利号3,985,615；3,915,794；4,000,256；4,147,772；4,537,769；4,555,401；4,849,358；4,985,244；5,139,776；7,998,488；8,142,795；8,551,523；8,557,253；8,795,683和国际申请公开号WO1998028000中公开，其各自经此引用并入本文。

尽管如此，所有这些稳定剂都有缺点，无论是不能在较高温度下保持稳定性，还是在少于最佳时间的一段时间后失效。因此，目前需要保持疫苗的免疫原性且不赋予副作用的有效稳定化学制剂和/或方法。

发明概述

通常，本发明涉及稳定疫苗制剂，并且尤其是人乳头瘤病毒(HPV)疫苗的组合物和方法。