[发明专利]用于治疗疼痛的组合物和方法

权利要求书

1.一种融合蛋白，其包含：

a)肉毒神经毒素(BTx)或破伤风神经毒素(TTx)，以及

b)炭疽毒素保护性抗原(PA)或PA的C末端受体结合结构域，

其中(a)部分和(b)部分连接或融合在一起。

2.如权利要求1所述的融合蛋白，其中所述BTx或TTx包含BTx或TTx酶部分和易位信号。

3.如权利要求2所述的融合蛋白，其中所述BTx酶部分或易位信号选自BTx/A、BTx/B、BTx/C、BTx/D、BTx/E、BTx/F、BTx/G和非肉毒梭状芽孢杆菌类毒素中任一个的BTx轻链和重链结构域。

4.如权利要求2所述的融合蛋白，其中所述BTx或TTx酶部分或易位信号选自表1所示的代表性LC酶部分或H_N易位肽。

5.如权利要求1所述的融合蛋白，其中所述(a)部分和(b)部分或者所述酶部分和易位肽通过接头肽连接。

6.如权利要求5所述的融合蛋白，其中所述接头肽的长度为1-20个氨基酸。

7.如权利要求6所述的融合蛋白，其中所述接头肽在人类血清中稳定至少1分钟。

8.如权利要求7所述的融合蛋白，其中所述接头肽包含至少一个Gly或Ser氨基酸。

9.如权利要求6或7所述的融合蛋白，其中所述接头肽不包含Lys和/或Arg。

10.如权利要求1所述的融合蛋白，其中所述PA的C末端受体结合结构域包含PAd4结构域、PAd2和PAd4结构域或PA63。

11.如权利要求1所述的融合蛋白，其中所述PA或所述PA的C末端受体结合结构域耐蛋白酶裂解。

12.如权利要求11所述的融合蛋白，其中所述PA或所述PA的C末端受体结合结构域耐弗林蛋白裂解、或Lys C裂解、或两者。

13.一种融合蛋白，其包含：

a)非细胞毒性蛋白酶，所述蛋白酶能够裂解伤害感受器神经元中的SNARE蛋白；以及

b)能够结合炭疽毒素保护性抗原(PA)或其片段的蛋白，

其中所述PA或片段结合所述伤害感受器神经元上表达的受体。

14.如权利要求13所述的融合蛋白，其中所述非细胞毒性蛋白酶包含梭状芽孢杆菌神经毒素L链。

15.如权利要求14所述的融合蛋白，其中所述梭状芽孢杆菌神经毒素为肉毒神经毒素(BTx)或破伤风神经毒素(TTx)。

16.如权利要求14所述的融合蛋白，其中所述梭状芽孢杆菌神经毒素L链选自表1。

17.如权利要求13所述的融合蛋白，其中所述伤害感受器神经元上表达的PA结合受体为ANTXR2(CMG2)。

18.如权利要求13所述的融合蛋白，其中所述能够结合PA的蛋白为：

i)炭疽毒素致死因子(LF)；或

ii)炭疽毒素水肿因子(EF)。

19.如权利要求18所述的融合蛋白，其中LF的PA结合结构域为LF的N末端结构域(缩写为LFPABD或LFn)。

20.如权利要求18所述的融合蛋白，其中EF的PA结合结构域为EF的N末端结构域(缩写为EFPABD或EFn)。