[发明专利]水凝胶复合材料药性持久制剂

说明书

本发明涉及一种药性持久制剂，其包含引入核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂的可生物降解的二氧化硅水凝胶复合材料，其中所述二氧化硅水凝胶复合材料可通过混合二氧化硅颗粒本身或作为悬浮液的二氧化硅颗粒与二氧化硅溶胶获得，所述二氧化硅颗粒包含所述核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂并具有≤1000µm的最大直径，其中水凝胶复合材料在静止下存放时为非流动的并且结构稳定和在通过注射施加剪应力时剪切稀化。本发明还涉及药性持久制剂用于治疗慢性病毒感染和预防慢性病毒再感染的用途。本发明进一步涉及包含所述药性持久制剂的预充式注射器。

发明领域

本发明涉及一种药性持久制剂，其包含引入核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂的可生物降解的二氧化硅水凝胶的药性持久制剂，并且该药性持久制剂可实行药物递送。本发明还涉及一种包含所述药性持久制剂的预充式注射器。

发明背景

在本文中用于阐明本发明背景的公开文件和其他资料，特别是在提供关于实践的补充细节的案例，被引入作为参考。

一些病毒感染是主要的全球公共健康问题。一些病毒造成慢性感染，并且未治疗的慢性感染的载体提高了发展长期并发症的危险，例如肝衰竭或癌症。据估计，每年超过1百万慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者死于由所述感染导致的肝脏并发症。干扰素和抗病毒核苷酸和核苷类似物用于治愈或抑制病毒的复制活动从而保持感染非活性并阻止并发症发展。最常见的治疗选项包括每日口服自给药或每日注射（或几次每周注射）。由于长期或甚至终身药物治疗，每日自给药需要患者强有力的承诺。从患者依从性角度，这也是一个挑战，因为任何较长的治疗间歇都促进抗病毒药物的耐药性，并且当抗病毒抑制效果失去时可能发生复发。因此，还没有满足对治疗病毒感染的长期药物持久制剂，特别是微创性的，例如具有相对长给药间隔的可注射制剂的需要。

二氧化硅凝胶已经广泛地用作可控药物递送的载体材料，并且它们可以加工成不同的剂型，并且所述剂型可以组合以获得具有特定性能的二氧化硅-二氧化硅复合材料。含有包囊药物的溶胶-凝胶衍生的二氧化硅微粒可以与二氧化硅溶胶组合以形成可注射的水凝胶药性持久复合材料用于可控递送抗病毒药物。

Jokinen et al.的WO 2014/207304公开了由含有包囊剂的喷雾干燥的二氧化硅微粒和二氧化硅溶胶形成的剪切稀化的合并的水凝胶组合物。

KR20120138908公开了含恩替卡韦的微球和其制备方法。

WO2015020240公开了恩替卡韦微球和用于肠胃外给药的含恩替卡韦的药物组合物。

近期，由Genentech/Roche开发并推出用于每周一次注射治疗慢性HBV感染的聚乙二醇化的α干扰素。然而，干扰素治疗与频繁的全身性副反应相关联，并且其不能给予具有代偿失调的肝脏功能的患者。

发明目的和概述

本发明的一个目的是提供包含引入核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂的可生物降解的二氧化硅水凝胶复合材料的药性持久制剂。

本发明的另一目的为提供用于治疗的药性持久制剂。

本发明提供一种药性持久制剂，其包含引入核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂的可生物降解的二氧化硅水凝胶复合材料，其中所述二氧化硅水凝胶复合材料可通过混合如下物质获得：

a) 二氧化硅颗粒本身或作为悬浮液的二氧化硅颗粒，所述二氧化硅颗粒包含所述核苷酸或核苷类似物逆转录酶抑制剂并具有≤ 1 000 µm的最大直径，和

b) 二氧化硅溶胶

其中

i) 所述二氧化硅溶胶具有≤ 5 wt-%的固含量，

ii) 所述二氧化硅水凝胶复合材料包含最高达85 wt-%的所述二氧化硅颗粒，和