[发明专利]一种酰胺化合物制备和回收的方法

说明书

本发明涉及由式ent‑(I)的(4R)‑4‑(4‑氰基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑乙氧基‑2,8‑二甲基‑1,4‑二氢‑1,6‑萘啶‑3‑甲酰胺制备式(I)的(4S)‑4‑(4‑氰基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑乙氧基‑2,8‑二甲基‑1,4‑二氢‑1,6‑萘啶‑3‑甲酰胺和回收式(I)的(4S)‑4‑(4‑氰基‑2‑甲氧基苯基)‑5‑乙氧基‑2,8‑二甲基‑1,4‑二氢‑1,6‑萘啶‑3‑甲酰胺的新型方法。

本发明涉及由式ent-(I)的(4R)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺制备式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺和回收式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2,8-二甲基-1,4-二氢-1,6-萘啶-3-甲酰胺的新型方法

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式(I)的化合物充当盐皮质激素受体的非甾体拮抗剂并可用作预防和/或治疗心血管病和肾病，例如心功能不全和糖尿病肾病的试剂。

式(I)的化合物及其制备方法描述在WO2008/104306和ChemMedChem 2012, 7,1385中，这两个公开文献都公开了研究合成的详细论述。其中描述的合成的缺点在于这种合成不适合大规模工艺的事实，因为许多步骤在极高稀释下、用极大过量的试剂进行，因此提供相对低的总收率。此外，许多中间色谱提纯是必要的，这些在技术上通常非常费力并需要高溶剂消耗、昂贵，因此应该尽可能避免。一些阶段由于安全性和工艺技术困难而无法实现。

因此，需要以可再现方式以高的总收率、低生产成本和高纯度提供式(I)的化合物并满足所有法规要求的工业上可行的合成，以为临床试验提供活性物质和用于稍后的注册申请（behördliche Einreichung）。

已经发现能够满足上文提到的要求的非常有效的合成。

在公开了式(I)的化合物的研究合成的出版物ChemMedChem 2012, 7, 1385中，由香草醛在10个阶段中以理论值的3.76%的总收率制备式(I)的化合物。通过色谱级分的蒸发以非晶固体形式获得式(I)的化合物；迄今尚未描述用于多晶型调节的最终阶段的特定结晶工艺。

下列图式1显示用于制备式(I)的化合物的已知方法。

图式1: 式(I)的化合物的研究合成。

采用三次色谱提纯以及用于分离式(XIII)的外消旋物的对映体的手性色谱阶段。有些阶段在极高稀释下且使用极大量的试剂进行。

例如，特别地，在这一合成中起到核心作用的腈-醛中间体(VI)的制备程序在原子经济性方面不可接受。

此外，这一方法无法转化成工业规模，因为一方面使用非常昂贵的试剂，如三氟甲磺酸酐 [(III) = (IV)]和过量的丙烯酸叔丁酯。在扩大Heck反应(IV) = (V)的规模时，在罐中形成类似塑料的残留物，其源自过量使用的丙烯酸叔丁酯的聚合。这在工业程序中不可接受，因为存在可能造成搅拌器断裂并导致搅拌工具中的残留物太硬以致无法除去的危险。

还应该避免随后用高碘酸钠和高毒性四氧化锇裂解双键，因为在所述实验条件下，发生反应延迟并由此产生强放热性，因此与失控反应相联系。

图式2图解以理论值的27.7%的总收率在9个阶段中且不通过中间体的色谱提纯而提供式(I)的化合物的新型方法。

图式2: 用于制备式(I)的化合物的新型方法。