[发明专利]杂环化合物及其应用

说明书

本文提供了式(I)的杂环化合物、包含这种化合物的药物组合物以及它们的治疗应用、用于它们的制备的方法、中间化合物、包含这种化合物的药物组合物以及它们的治疗应用。

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年9月21日提交的美国临时申请序列号62/221,508根据35U.S.C.§119(e)的利益，其全文以引用的方式合并入本文中。

背景技术

本发明涉及布罗莫结构域(bromodomain)蛋白和调节布罗莫结构域的化合物及其应用。特定的实施例考虑疾病适应症，这些适应症可以通过本发明的化合物通过布罗莫结构域的调节来治疗。

发明概述

本发明描述了一组选定的化合物，其已经证明了与在较早的研究中的化合物相比优越的药代动力学(pharmacokinetic，PK)。更具体地，本文公开的式I和II的化合物是WO2014/145051的选择性发明。本文公开的式I和II的化合物是与在WO 2014/145051中公开的具体化合物相比在结构上独特的新颖化合物，因为本发明中的化合物具有二(吡啶-2-基)亚甲基部分，其要求如在本发明中定义的R¹取代基。相反，在WO 2014/145051中公开的具体化合物具有二(吡啶-2-基)亚甲基部分，其在如在本发明中定义的R¹取代基处具有氢。如在本发明中举例说明的，本文公开的新颖化合物已经证明了与在WO 2014/145051中公开的在结构上相似的化合物相比意料之外好得多的PK特性，其中唯一的结构差异在于在WO 2014/145051中公开的化合物不具有如在本发明中定义的R¹取代基。

本发明提供了式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体或氘化类似物，其中：

R¹是氰基、卤素、或任选地被1至3个独立地选自卤素、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的取代基取代的(C₁-C₃)烷基；并且

当存在的时候，X是卤素。

本发明的另一个实施方式涉及一种药物组合物，其包含式(I)的化合物以及药学上可接受的赋形剂或载体。

本发明的另一个实施方式涉及一种药物组合物，其包含式(I)的化合物以及药学上可接受的赋形剂或载体、以及另一种治疗剂。

另一个实施方式涉及一种调节布罗莫结构域的方法，所述方法包括：向对象施用式(I)的化合物、或包含式(I)的化合物以及药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。

另一个实施方式涉及一种治疗患有或有风险患有由布罗莫结构域介导的疾病或病症的对象的方法，所述方法包括：向有此需要的对象施用有效量的式(I)的化合物、或包含式(I)的化合物以及药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。

附图说明

图1显示了如在实施例5中描述的肿瘤体积随时间变化的测量结果。顶部线条所示的肿瘤体积随时间变化的测量代表载体。底部线条所示的肿瘤体积随时间变化的测量代表化合物P-00110mg/kg。中部线条所示的肿瘤体积随时间变化的测量代表化合物Z 10mg/kg。

图2示出了在7天的时间内以10mg/kg的剂量对nu/nu小鼠进行化合物P-001和化合物Z给药时观察到的毒性。底部线条所示的Delta体重测量值随时间测量的变化表示化合物Z。上部线条所示的Delta体重测量值随时间测量的变化表示化合物P-001。

详细描述

I.定义

如本文使用的，除非另有明确表示，否则适用以下定义：