[发明专利]具有生物活性亲脂性化合物的聚乙二醇化脂质纳米粒

说明书

本发明涉及用于全身或局部递送亲脂性诊断或治疗剂到有需要的个体的纳米粒。本发明的纳米粒包含水溶性聚合物以及生物相容性脂质和亲脂剂中的至少一种。本发明还涉及使用本发明的纳米粒的眼科治疗。此外，本发明涉及包含本发明的纳米粒的组合物和制剂。这样的制剂可以是滴眼剂制剂。

技术领域

本发明涉及医学和药学的领域。特别是，本发明涉及药物制剂的领域。本发明涉及有或没有诊断或治疗剂并包含生物相容性脂质和水溶性聚合物的纳米粒。本发明的纳米粒可用于(高度)亲脂剂的施用，(高度)亲脂剂如酰基乙醇胺和/或免疫调节大环内酯(大环内酯类)，像是环孢菌素、他克莫司和/或西罗莫司。优选地，本发明的稳定、惰性、澄清和无溶剂纳米粒可用于眼科、局部或全身性治疗。

背景技术

药物制剂发展的主要阻碍是许多治疗化合物的疏水性质，疏水性质限制了药物的溶解度和生物利用度。为了克服此限制，许多新的药物制剂被探究出来，如脂质体、胶束及乳液。

这样的亲脂性治疗化合物的实例是大环内酯，如环孢菌素(例如环孢菌素A(CsA))、雷帕霉素/西罗莫司(RAP或SIR)和FK506/他克莫司(TAC)等等，如依维莫司、理达弗洛莫司(ridaforolimus)、坦罗莫司、乌米莫司(umirolimus)、佐他莫司、子囊霉素、FK1012或吡美莫司或结构上相关的化合物，或者十六酰胺乙醇(PEA)。

CsA是广泛用于器官移植以防止排斥的免疫抑制剂。CsA通过干扰T细胞的活性和生长来降低免疫系统的活性。特别是，CsA与存在于淋巴细胞(尤其是T细胞)中的细胞溶质蛋白亲环蛋白(亲免素)结合。这种环孢菌素与亲环蛋白的复合物随后抑制钙调磷酸酶，钙调磷酸酶负责活化白细胞介素2和相关细胞因子的转录。环孢菌素还抑制淋巴因子的产生和白细胞介素的释放，并因此降低效应T细胞的功能。

第一种被引入临床使用的口服CsA制剂(Sandimmune)包含溶于橄榄油和乙醇溶剂系统的CsA溶液(专利说明书(Switz.)CH 641 356，1984年2月29日，申请号79/1949，1979年2月27日)。在水中使用聚乙氧基化油酸甘油酯表面活性剂将油乳化以得到粗的O/W乳液。这个系统被发现是固有热力学不稳定的。结果，药物倾向于从溶液中沉淀出来，因而不被吸收。

如以上对CsA所描述，已知导致其他的大环内酯发生药物沉淀的类似的热力学不稳定溶液，其他的大环内酯如雷帕霉素/西罗莫司和FK506/他克莫司等等，如依维莫司、理达弗洛莫司、坦罗莫司、乌米莫司、佐他莫司、子囊霉素、FK1012或吡美莫司或结构上相关的化合物。

使用具有PEG磷脂缀合物(如DSPE-PEG₂₀₀₀)的胶束、具有相对高浓度的雷帕霉素和理达弗洛莫司的无溶剂制剂已被描述于所属技术领域中(Remsberg等人，Pharmaceutics2013,5,81-93；Vakil等人，Pharm.Res.2008,25,2056–2064)，以及用于大范围的其它亲脂性药物，如十六酰胺乙醇(PEA)、咪康唑、紫杉醇、多烯紫杉醇、甲磺酸奈非那韦、异丙酚、地西泮和伊沙匹隆。然而，这些制剂在储存状态和(一旦被稀释到低于临界胶束浓度)在生物流体中全部都被发现是热力学不稳定的。事实上，Remsberg等人(同上)描述的是：“因为不清楚的原因，理达弗洛莫司在DSPE-PEG₂₀₀₀胶束中的溶解没有剧烈增加理达弗洛莫司的滞留时间或整体系统暴露量。这可以表示缺乏体内稳定性或无法逃避单核吞噬细胞系统。”此外，Vakil等人(同上)证实了胶束雷帕霉素制剂：“然而，雷帕霉素的药代动力学处置(disposition)并无显著效果，只有较长的t_1/2是明显的。”这些结果是依据在Remsberg等人(同上)的研究中发现的结果。所属技术领域中显然需要用于免疫调节大环内酯的稳定制剂，例如在生物流体中以及在储存条件下。