[发明专利]O/W型乳液

说明书

本发明提供O/W型乳液，其体积中值直径为100nm以下，并且包含式(1)所示的化合物(式中，X^a和X^b独立地是X¹、X²或1,4‑哌嗪二基；s是1或2，R⁴表示碳原子数为1~6的烷基，n^a和n^b独立地是0或1；R^1a、R^1b、R^2a、R^2b独立地表示碳原子数为1~6的亚烷基；Y^a和Y^b独立地表示酯键等；R^3a和R^3b独立地表示脂溶性维生素残基等)。

技术领域

本发明涉及对细胞内的还原性环境响应从而崩解的O/W型乳液、和其制备方法。此外，本发明涉及该O/W型乳液作为用于将水难溶性药物递送至细胞内的载体的用途。

背景技术

大多数新药候补物质、例如抗恶性肿瘤药、免疫抑制剂、抗生素、抗真菌剂、抗高脂血症剂、抗炎症剂等是水难溶性的。即使在其具有充分的药理活性时，由于其难以配制，因此开发常常暂缓或者中止。

常规而言，当将水难溶性药物应用于医药产品时，已尝试了例如用亲水性表面活性剂或包合物化合物、例如环糊精进行的可溶化、或者使用植物油和卵磷脂的乳化。为了在减少副作用的同时实现期望的药效，进一步需要控制平均粒径和促进细胞内的释放，从而可以提高在目标细胞和组织中的累积性。

具有受控的平均粒径可溶化剂的实例包括非专利文献1中记载的聚合物胶束、以及非专利文献2和非专利文献3中记载的脂质体。这些文献教导了，由于被控制为100nm或更低的平均粒径使得能够通过避免由脾的排出从而增加血中滞留性、并且提高在靶组织、例如肿瘤等中的累积性，因此其对向生物体给药是有利的。但是，这些胶束和脂质体在细胞内的药物的释放效率方面还存在改善的空间。

本发明人开发了具有在细胞内使脂质膜结构体崩解的性质的脂质(专利文献1、专利文献2)。脂质结构体、例如含有该脂质的脂质体等容易在细胞内的还原环境下崩解，并以高效率释放出作为水溶性化合物的核酸。因此，可以将脂质结构体用作用于将核酸高效地递送至细胞内的优异载体。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO 2013/073480

专利文献2：US 20140335157

非专利文献

非专利文献1 : Nat Nanotechnol. 2011 Oct 23;6(12):815-23.Accumulationof sub-100 nm polymeric micelles in poorly permeable tumours depends onsize.Cabral H, Matsumoto Y, Mizuno K, Chen Q, Murakami M, Kimura M, Terada Y,Kano MR, Miyazono K, Uesaka M, Nishiyama N, Kataoka K.

非专利文献2 : Biochimica et Biophysica Acta, 1062 (1991) 142-148Activity of amphipathic poly(ethylene glycol) 5000 to prolong thecirculation time of liposomes depends on the liposome size and is unfavorablefor immunoliposome binding to target.Aleksander L. Klibanov, Kazuo Maruyama,Anne Marie Beckerleg,Vladimir P. Torchilin and Leaf Huang