[发明专利]用于抑制LPA的基因表达的组合物和方法

说明书

描述了用于抑制LPA(apo(a))基因表达的RNA干扰(RNAi)剂和RNAi剂缀合物。还描述了包含一种或多种LPA RNAi剂与任选的一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。体内递送所述LPARNAi剂至肝脏细胞提供了对LPA基因表达的抑制和对心血管疾病和心血管相关疾病的治疗。

背景

脂蛋白(a)[Lp(a)]是一种异质型低密度脂蛋白(LDL)-样颗粒，其含有脂质核心和载脂蛋白B(apoB-100)，及独特的组分，即通过二硫键附接至apoB-100的载脂蛋白(a)(apo(a))。

Apo(a)基因(LPA)主要在肝脏中表达，并且表达限于人类和非人灵长类动物。人类体内的Lp(a)水平经遗传限定，并且不随饮食、运动或其它生活方式改变而显著改变。LPA的长度根据存在的Kringle KIV2结构域的数目而变化，且其表达与存在的结构域的数目呈负相关。正常的Lp(a)水平的范围为0.1-25mg/dl，其中约25％的美国人群的Lp(a)水平为30mg/dl或更高。

在多项研究中对Lp(a)水平的分析提示高Lp(a)水平是心血管疾病、中风和其它相关病症(包括动脉粥样硬化性狭窄)的独立风险因子。此外，全基因组关联分析也涉及LPA作为诸如动脉粥样硬化性狭窄的疾病的遗传风险因子。

当使用治疗性脂蛋白清血法降低高脂血症患者体内的Lp(a)和LDL水平两者时，观察到心血管事件显著减少。因此，需要与这些和其它LPA相关疾病相关的治疗剂和治疗。

概述

本文描述了LPA(也被称为apo(a))RNA干扰(RNAi)剂(也被称为RNAi触发剂或触发剂)和含有LPA RNAi剂的组合物以用于选择性且有效地抑制LPA基因的表达。LPA是编码载脂蛋白(a)(apo(a))(即脂蛋白(a)颗粒(Lp(a))的关键组分)基因的名称。本文所述的LPARNAi剂可用于预防或治疗以下疾病或者制备预防或治疗以下疾病所用的药物，所述疾病包括但不限于：伯格氏病(Berger’s disease)、外周动脉疾病、冠状动脉疾病、代谢综合征、急性冠脉综合征、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣反流、主动脉夹层、视网膜动脉阻塞、脑血管疾病、肠系膜缺血、肠系膜上动脉阻塞、肾动脉狭窄、稳定型/不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、杂合子或纯合子家族性高胆固醇血症、高载脂蛋白β脂蛋白血症、脑血管动脉粥样硬化、脑血管疾病和静脉血栓形成。

每种LPA RNAi剂包含至少一条有义链和反义链。有义链和反义链可以彼此部分、基本上或完全互补。本文所述的RNAi剂有义链和反义链的长度各自可为17至30个核苷酸长。在一些实施方案中，有义链和反义链独立地为17至26个核苷酸长。有义链和反义链可为相同长度或不同长度。本文所述的RNAi剂在递送至表达LPA基因的细胞后在体外或体内抑制LPA基因的表达。

LPA RNAi剂的有义链包含与LPA mRNA中的序列在至少17个连续核苷酸的核心段上具有至少90％同一性的核苷酸序列。在一些实施方案中，与LPA mRNA中的序列具有至少90％同一性的有义链核苷酸序列是17、18、19、20、21、22或23个核苷酸个长。LPA RNAi剂的反义链包含与LPA mRNA及相应的有义链中的序列在至少16个连续核苷酸的核心段上具有至少90％互补性的核苷酸序列。在一些实施方案中，与LPA mRNA中的序列具有至少90％互补性的反义链核苷酸序列或相应的有义链是17、18、19、20、21、22或23个核苷酸长。