[发明专利]靶向输送铊盐至血管细胞和恶性实体肿瘤细胞

说明书

本发明公开一种与恶性实体肿瘤细胞凋亡相关的聚乙烯信号激活方法，该方法可通过表面改良型MS2噬菌体病毒粒子靶向输送铊盐的方式来实现；而该MS2噬菌体病毒粒子包含一个iRGD周期性配体，该配体具有高亲和性，可与整联蛋白avb3和avb5相互作用，并与含有基因组RNA和铊盐的壳体和内核进行共价结合。本发明为病灶性和转移性的恶性实体肿瘤细胞丛簇提供了复杂、高效且长时间的细胞毒性作用，这可减少对有机体的健康细胞的不良副作用。

技术领域

本发明涉及靶向输送铊盐至恶性实体肿瘤细胞(MST)局部积聚部位和转移部位的靶向化疗。更具体地涉及－－获取并使用配体改性噬菌体，以便靶向输送可诱导细胞凋亡且抗药性蛋白质无法将其排出细胞的单价铊盐，从而实现下述治疗目的。用于治疗和/或预防恶性实体肿瘤细胞时，会发现所述物质、药物和方法的各自用途。

背景技术

目前，俄罗斯人将人源化抗体制剂用于肿瘤靶向化疗中(Garin A.M.,Bazin I.S.《实体肿瘤靶向治疗》－刊于《临床肿瘤学医师手册》，莫斯科，2009年)。

然而，其他各种化疗药物靶向输送系统通常具有很高的毒性，针对肿瘤细胞精心设计(美国专利申请20090047318、20130287853)。化疗药物均为胶囊包装，例如，包装有噬菌体病毒样颗粒(美国专利8324149，美国专利申请20080274905)或含RNA病毒抗体(美国专利5677124、6159728，美国专利申请20100167981；Carlee E.Ashley等人，《MS2噬菌体病毒样颗粒不同载体的细胞特异性输送》－发表于《美国化学会纳米》，2011年7月26日；5(7)：5729–5745；和Jeff E.Glasgowa等人，《MS2噬菌体衣壳内蛋白质的渗透质介导封装》－发表于《美国化学会纳米》，2012年10月23日，6(10)册：8658–8664；ACS为美国化学学会缩写)。通过该方法，确保杀死恶性实体肿瘤细胞，而同时实现力避所有有机体暴露于有毒制剂的这一想法。

应注意含RNA噬菌体的靶向输送手段，特别是MS2噬菌体，其病毒粒子组织结构简单且人体和哺乳动物细胞表面缺乏其特定受体，因此无法渗透入这些生物体细胞中。通过两次连续改性，研究人员试图克服这一自然“反常”现象。首先，他们尝试设计化疗药物多成分组合条件(Pavel Plevka等人，《Ms2噬菌体共价外壳蛋白质二聚体的二十面体颗粒结构和稳定性》－发表于《蛋白质科学》，2009版，18(5)册，1653—1661页，以及Jeff E.Glasgowa等人和Jeff E.Glasgowa等人，《MS2噬菌体衣壳内蛋白质的渗透质介导封装》－发表于《美国化学会纳米》，2012年10月23日，6(10)册：8658–8664)。其次，病毒粒子表面经改良，从而赋予细胞表面吸收MS2噬菌体粒子的能力(由于配体-受体相互作用)，因此MS2噬菌体粒子可渗透进恶性肿瘤细胞质(美国专利5534257；美国专利申请20130017210；StacyL.Capehart等人，《综合修改MS2噬菌体衣壳实现金纳米粒子与有机荧光基团的可控性融合》－发表于《美国化学会期刊》，2013年2月27日；135(8)册：3011-3016)。

然而，上述研究人员基于病毒修改创建靶向输送系统的尝试遇到阻碍，因为恶性实体肿瘤细胞从基因上决定了其能排斥各种有毒化疗药物分子(Stavrovskaya A.A.、T.P.Stromskaya，《ABC转运蛋白和肿瘤细胞多抗药性》－发表于《生物化学杂志》(莫斯科)，2008，73(5)册，592–604页)。细胞通过其抗药蛋白或MDR(多抗药性)蛋白对化疗药物进行排斥(Stephan Wilken，《ABC转运蛋白结构及其作用机理》－发表于《F1000Prime Reports》杂志，2015年，7:14–23)。